Председатели курса: Maurico Abrao (Бразилия) и Andreas D. Ebert (Германия). Во вступительном слове д-р Andreas D. Ebert (Германия) напомнил о том


Чтобы посмотреть этот PDF файл с форматированием и разметкой, скачайте файл и откройте на своем компьютере.
Преконгресс - курс, 28 ноября 2013 в рамках 2 - го Европейского конгресса по эндометриозу, Берлин, 2013 Изменение в области изучения эндометриоза: подход к лечению на основе доказательств evidence - based treatment approach Председатели курса: Maurico Abr ã o (Бразилия) и Andreas D . Ebert (Германия) Во вступительном слове д - р Andreas D . Ebert (Германия) напомнил о том, что Европейская лига эндометриоза была основана немецкоязычными специалистами, первым президентом стал проф. H . R . Tinneberg , которого затем сменил д - р M . Mueller ( Швейцария ) , возглавляющие специализированные центр ы по подготовк е специалистов в области эндометриоз а в своих странах. Первый Европейский конгресс по эндометриозу состоялся в Сиене (Италия) в 2012 г., второй конгресс про шел в Берлине (Германия) с 28 по 30 ноября 2013 г. Andreas D . Ebert ( Герма ния ) Далее д - р Ebert отметил, что главная цель 2 - го Европейского конгресса по эндометриозу  д ать всесторонний обзор различных аспектов ведения эндометриоза с фокусом на глубокую инфильтративную форму этого заболевания. Кроме того, назрела необходимость обсуждени я роли эмпирического лечения эндометриоза. Большой интерес представляет оценка роли Визанны в свете новых многочисленных данных, полученных при изуч ении этого препарата. В ходе Конгресса будут обсуждаться текущие споры по вопросам диагностики и ведения эндометриоза, для чего устроители разработали обширную научную программу. Д - р Ebert коротко осветил наиболее острые проблемы эндометриоз а , подчерк ну в , что заболевание поражает женщин в самые продуктивные годы их жизни (Рис. 1) . Эндометриоз оста ется своеобразным вызовом для ученых, клиницистов и пациенто к , путь которых до постановки диагноза , как правило, является длинны м и на полн енн ым бол ью и невери ем в свои силы . Н епредсказуем ые, изменчив ые и много образн ые характеристики этого заболевания затрудня ю т своевременное диагностирование и лечение , поэтому задачей участников Конгресса я вляется при лож ение максимальны х усили й для того , чтобы наконец переломить эту ситуацию. ЧАСТЬ 1: Проблемы ведения эндометриоза сегодня – проникновение в суть и перспективы – insights and perspectives Председатель: Лейла Адамян (Россия) Рассмотрение текущих классификационных систем эндометриоза Considering current classification systems in endometriosis Эндометриоз  комплексное за боле вание с самыми разнообразными клиническ ими проявлениями . О писание эндометриоза часто является субъективн ым , вопросы постановки точного диагноз а оста ю тся противоречи выми , поэтому они продолжают широко обсужда ться клинически ми вра ч ами . Kutay Bibero ğ lu (Турция) Разработка систем для определения стадий эндометриоз а направлена на обеспечение специфичност и при постановке диагноза , стандартиз аци ю данных сравн ительных исследований , что позвол ило бы клиницистам оценивать в динамике результаты лечения и общаться с коллегами на одном язык е . По мнению проф. Bibero ğ lu , и деальная классификационная система эндометриоза должна отвечать многим требования (Рис.2). В настоящее время продолжает широко использ оваться система для определения стадий эндометриоза  пересмотренн ая классификация А мериканско го общества по репродуктивной м едицин е ( American for Reproductive Medicine ( rASRM ) , учитывающая степень, глубин у и расположение эндометриоидных пор а жений и наличие спаек в ходе проведения лапароскопи и . В зависимости от тяжести за боле вания , эндометриоз классифицир уется как минимальный, легкий , умеренный или тяжелый. Хотя rASRM система полезна для подтверждения эндометриоза, она имеет несколько существенных ограничений, связанны х с субъективным определением очагов хирург ом , с ограниченн ой воспроизводимост ь ю результатов в других исследованиях и не возможность ю точного описания глубокого инфильтративного эндометриоза. Кроме того, классификационная система ASRM для описания стадий за боле ва ни я плохо коррелируется с прогнозом, т яжестью боли или наличием бесплодия, что огранич ивает ее клиническо е применени е . За прош едшее десятилети е были разработаны другие классификационные систем ы : ENZIAN  Tuttlies F et al. Zentralbi Gynakol 2005; 127: 275 – 281  , дополня ющая rASRM систем у и п озволя ющая о характеризовать глубокий инфиль тр ативный эндометриоз и EFI ( Endometriosis fertility index )  Adamson GD and Pasta DJ . Fertil Steril 2010; 94: 1609 – 1615  с помощью которой можно прогнозирова ть вероятность наступления беременности в естественном цикле без применения процедур вспомогательных репродуктивных технологий у больных с хирургически подтвержденным эндометриозом . Кроме того, п родолжали раз рабатываться не инвазивны е тест ы для определения стадии заболевания . С овременная т рансвагинальная эхографи я обладает достаточно высок им уровнем точности для о бнаруж ен и я глубок ого инвазивн ого эндометриоз а  Coccia ME & Rizzello F . Ann N Y Acad Sci 2011; 1221: 61 – 69  , а протеомический анализ моч и позволяет идентифи цировать биомаркер ы , помогающи е не только диагности ровать эндометриоз , но и уточнить его стадии  El - Kasti MM et al. Fertil Steril 2011; 95: 1261e6 – 1266e6  (Рис.3) . В заключени е своего выступления проф. Bibero ğ lu отметил, что н есмотря на все достижения , в настоящий момент классификационные системы эндометриоза неспособны предсказать купирование боли в ответ на лечение , что является первоочередной целью для пациент ки . Поэтому, важно, чтобы выбор того или иного лечения эндометриоз а осуществлялся не только на основе определения стадии за боле вания , но и в зависимости от потребност ей и обстоятельств отдельных пациенток. Классификационная система важна в тех случаях , когда лапароскопия проводится одновременно с диагностической и лечебной целью , и спольз ование классификации EFI важно , если оперативное вмешательство проводится с целью лечения бесплодия. Динамическое н аблюдение за изменением выраженности симптомов, измерение боли по шкале ВАШ или УЗИ мо гу т быть вполне достаточным и методами контроля за эффективно стью лечения . К сожалению, все с уществующие классификационные системы эндометриоз а недостаточно использу ю т ся в клинической практике , т.к. требу ю т визуализации очагов в ходе проведения лапароскопи и. Более новые классификационные системы , такие как EFI и разрабатываемая система AAGL представляются много обеща ющими для клинической практики . Механизмы боли при эндометриозе Эндометриоз – эстроген - зависимое воспалительное заболевание, которое у многих женщин связано со значительной болью. Наиболее распространенные симптомы боли при эндометриоз е – хроническая тазовая боль (ХТБ) , диспареуния и дисменорея, хотя сочетание отдельных типов и тяжесть боли могут значительно отличаться у отдельных женщин  Sinaii N al. Fertil Steril 2008; 89(3): 538 – 545  . Связанная с эндометриозом тазовая боль может оказать значительное негативное влияние на качество жизни многих женщин , часто бывает изнурительн ой , вызывает чувство безысходности , усталость и депрессию . Katy Vincent (Великобритания) В начале своей презентации д - р Vincent привела определение Международной Ассоциации по изучению боли ( I nternational A ssociation of S tudy of P ain ( IASP , 1986), согласно которому боль – это « н еприятн ое сенсорн ое и эмоциональн ое ощущение, связ анное с фактическим или потенциальным повреждение м т кани, или опис ываемое с точки зрения такого повреждени я » ( IASP , 1986) . Типы боли включают ноцицептивн ую , воспалительн ую , нейропатическ ую /сенсорн ую боль , а также смешанный тип боли . При изучении различных аспектов возможной связи между болью и распространенность ю эндометриоза был о выявлен о следующее : (1) минимальная взаимосвязь между локализацией очагов и тяжестью бол и  Vercellini P al . Hum Reprod 2007; 22(1): 266 – 271. Chapron C al . Hum Reprod 2003; 18(1): 157 – 161  ; (2) наличие эндометриомы не связано с тяжестью дисменореи  Chopin C al . Acta Gynecol Scand 2006; 85(11): 1375 – 1380  ; и (3) глубокий инвазивный эндометриоз последовательно коррелирует с ХТБ  Fauconnier A & Chapron C , Hum Reprod Update 2005; 11(6): 595 – 606  . Механизмы связанной с эндометриозом тазовой боли полностью не ясны , хотя мног ие патологически е фактор ы могут способствовать ее появлению (Рис. 4) Эндометриоидные поражения могут причинять боль за счет давления или прорастания чере з близлежащие нервы, последний механизм играет важную роль в связи с наличием в очагах фактора роста нервов ( ФРН)  Stratton P and Berkley KJ . Hum Reprod Update 2011; 17(3): 327 – 346. Wang G al . Hum Reprod 2009; 24: 827 – 834  . Пор а жения получа ю т иннерва цию одновременно с васкуляризаци ей и эти процессы потенцируют друг друга при г лубоко м эндометриозе по сравнению с другими типами поражения  Wang G al . Hum Reprod 2009; 24: 827 – 834  . П олучены доказательств а в поддерж ку корреляци и между плотностью нерв ов и тяжестью симптомов боли  Mechsner S al . Fertil Steril 2009; 92: 1856 – 1861  . Состояние хронического воспаления, связанное с усилением образования ряда провоспалительных факторов , таких как, простагландины, туморонекротический фактор -  ( TNF -  ) и интерлейкин - 1 β (ИЛ - 1 β ) , приводит к сенситизации (повышению чувствительности) периферических афферентных нейронов и активации ранее «молчавших» ноцицепторов , в результате кумулятивного стимула происходит усиление боли. Одним из ключевых звеньев этого процесса является повышение концентрации ФРН. Экспрессия нервных волокон тесно коррелирует с воспалительным микроокружением в эндометриоидных очагах , что обусловливает наличие невропатического компонента боли у 25% пациенток (Рис. 5). В целом, в оздействие воспалительных медиаторов и ФРН на нервные окончания в пределах повреждений, так же как наличие спа е к и хирургической травм ы , может способств овать локальному повышению восприимчивости к боли . Центральн ая сенситизац и я , как полагают , является важным механизмом, способствующим формированию хрони ческого характера боли при эндометриозе. Нарушение функции центральной нервной систем ы приводит к тому , что ощущение боли формируется в отсутствие перифери ческих сигналов ; подобные процессы задействованы в механизмах памяти  Vincent K . Curr Opin Support Palliat Care 2011; 5: 143 – 149 5  . Боль становится хронической и может сохраниться после удаления очагов эндометриоза . Это объясн яет , почему при длительном течении заболевания хирурги ческое и меди каментозн ое лечение могут оказаться не эффективны ми для купирования боли или симптом ы рецидивир уют без воз обновления роста очагов заболевания. Контроль за централ ьным и перифери ческим повышением восприимчивости к боли может быть важ е н для улучшения качества жизни женщин, у которых боль должным образом не купируется. Следует начинать лечение бол и у женщин с эндометриоз ом как можно ран ьше , оно должно было приоритет ным , чтобы предотвратить, или , по крайней мере , ограничить неблагоприятные по следствия формирования синдрома хроническо й тазовой боли. Пошаговое ведение связанной с эндометриозом боли A stepwise approach to management of - associated pain Эндометриоз  это наличие ткани подобной эндометрию вне матки , в стречается у 10 % женщин репродуктивного возраста и часто сопровождается изнурител ьны ми симптомами  Nnoaham KE et al. Fertil Steril 2011; 95(2): 366 – 373  . Несмотря на многочисленные исследования, он остается плохо изученным и связан с задержк ой диагности рования, в среднем , примерно на 7 лет , между появлением первых симптомов и хирургически подтвержденным диагнозом . Nicholas Leyland ( Канада ) Эндометриоз отрицательно влияет на состояние здоровья женщин в течение лучших лет их жизни  почти две трети пациенто к в о время перво го консультирования находятся в возрасте моложе 30 лет . Негативное воздействие заболевания являются комплекс ным , всеобъемлющим и усугубляется без адекватной помощи  Culley L et al. Hum Reprod Update 2013; 19(6): 625 – 639  ( Рис. 6) . Н аиболее распространенный симптом эндометриоза  это боль, представл енная дисменоре й , диспареунией и/или хроническ ой тазов ой боль ю . Боль крайне негативно воздействует на качество жизни больных с эндометриозом, в ключая отношения с окружающими и сексуальную жизнь (в 51 % и до 71 % случаев, соответственно)  Fagervold B et al. Acta Obstet Gyn Scan 2009; 8: 914 – 919. Fourquet J et al. Fertil Steril 2010; 7: 2424 – 2428  . Симптомы боли отрицательно влия ют на посещаемость школ ы или работ ы , ~85 % женщин описываю т снижение качеств а учебы или производительности труда. Заболевание воздейств ует на личность и ее социальн ые взаимодействия . Как полагают, глобальн ое экономическ ое бремя эндометриоза превышает $70 миллиардов в год  Simoens et al. Gynecol Obstet 2011; 71(3): 170 – 176 . Simoens al . Human Reprod 2012; 27(5): 1292 – 129  . Крупное проспективное исследование реальных затрат на эндометриоз EndoCost Study показало, что связанная с болью потеря рабочей продуктивности, в 2 раза выш е ежегодных прямы х затрат на медицинское обслуживание и таковых при наиболее частых хронически х заболевани ях ( сахарный диабет и ревматоидный артрит ) (Рис. 7) . Своевременная постановка диагноз а может снизить бремя за боле ва ни я за счет более ран него нача ла лечени я . Хотя лапароско пическая визуализация остается « золотым стандартом » , « консервативн ая » постановка диагноз а эндометриоза  Vercellini P et al. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol 2008; 22(2): 275 – 3  также может быть надежн ой и ускорить начало лечения . Международные руковод ства для врачей и новейшие консенсус н ы е документы рекомендуют рассмотрение возможного наличия эндометриоза во время п роведения дифференциального диагноза тазовой боли у женщин, как и раннее меди каментозно е лечение  Leyland N et al. J Obstet Gynaecol Can 2010; 32(7 Suppl 2): S1 – S32. Johnson N and Hummelsh ø j L , Hum Reprod 2013; 28(6): 1552 – 68  . В К анадски х рекомендациях был впервые предложен ступенчат ый (пошаговый) подход к раннему лечению боли с целью возможного снижения потребности в хирурги ческом вмешательстве (Рис. 8) . Следует помнить, что ~ у 1 из 4 женщин потребуется повторное хирургическое лечение в течение ближа йших 4 лет после первой операции  Weir E al . J Minim Invasive Gynecol 2005; 12: 486−931  , при этом, чем моложе женщина, тем выше этот риск  Cheong Y al . J Obstet Gynaecol 2008; 28: 82−85. Shakiba K al . Obstet Gynecol 2008; 111: 1285 – 12922  . Кроме того, « о твет» на первое хирургическое вмешательство всегда выше, чем на все последующие  Abbott al . Fertil Steril 2004; 82: 878 – 884  . В связи с вышесказанным, врачи должны по возможности избегать повторных лапароскопических вмешательств  WES Co nsensus statement 2013  . Докладчик перечислил, в каких случаях показано хирургическое вмешательство: (1) лапароскопия должна быть проведена с диагностической и лечебной целью: (2) у пациентки хроническая тазовая боль, не поддающаяся медикаментозному лечению или имеются против о показания для него; (3) острое событие (перекрут или разрыв кисты); (4) г лубокий инвазивный эндометриоз с вовлечением кишечник а , мочевого пузыря , мочеточник ов или тазовы х нерв ов (после безуспешной медикаментозной терапии ) ; (5) неясное образование в придатках матки или подозрение на эндометриому; (6) н еопределенность диагноз а не позволяет сделать адекватный выбор терапии (как в случае с хронической тазовой болью) ; (7) сочетание б есплодия и других связанны х с эндометриозом фактор ов (например, боль, опухолевидное образование в малом тазу). В з аключени е проф. Leyland подчеркнул важность максимально раннего выяв лен и я эндометриоз и нача ла лечени я . В последние годы растет поддержка экспертами эмпирического м едикаментозного лечения э ндометриоз а – заболевания, требу ющего практически пожизненного наблюдения . Правильный в ыбор времени хирургического лечения может быть к лючевым фактором для сохранени я качества жизни жен щины в последующем. ЧАСТЬ 2: Клинический опыт и основанное на доказательствах лечение Визанной Clinical experience and evidence - based treatment with Visanne ® Председатель: Thomas R ö mer (Германия) Патофизиология эндометриоза & обоснование терапии прогестинами Эндометриоз  пролиферативное, эстроген - зависимое заболевание со сложными и изменч и выми симптомами . Несмотря на мног очисленные исследовани я , его патогенез остается не ясным  Donnez J . Fertil Steril 2012; 98(3): 509 – 510  . П реобладающая теория  попадание эндометриоидн ой ткани в область малого таза путем ретроградной менструации  Burney RO and Giudice LC . Fertil Steril 2012; 98(3): 511 – 519  . П ервопричина эндометриоза не определена , вероятно, заболевание связано с мног ими ф актор ами, в том числе генетического и экологического характера ( Рис. 9) . Felice Petraglia ( Италия ) Далее проф. Petraglia перечислил множественные положительные эффекты п рогестин ов − синтетически х гормон ов с прогестерон о - подобным действием, позволяющим причислить их к важным средствам для меди каментозного лечения эндометриоз а (Рис.10). Прогестины действуют посредством нескольк их механизмов: стимулирование атрофии эндометриоидной ткани и снижение реакции на эстрогены , а также ингибирование ангиогенеза  Petraglia F et al. – 173  . Они также имеют противовоспалительные эффекты и ингибируют активность фактор ов роста и и х предшественник ов на локально м уровне . Назначение прогестин ов для лечения связанной эндометриозом боли рекомендуют многие международны е общества  ESHRE Guideline Development Group 2013  . Однако как в эутопическом, так и в эктопическом эндометрии установлено и зменение экспрессии и нарушение баланса между ингибиторной изоформой прогестероновых р ецепторов (ПРА) и их активирующей изоформой (ПРВ) (снижение соотношения ПР B /ПР A )  одна из кл ючевых причин развития резистентности к прогестерону (Рис. 11) Диеногест 2 мг ( Визанн а ), селекти в ный прогестин, который оказывает мощное влияние на эндометриоидн ую ткань без андрогенных побочных эффектов, характеризующих н екоторы е други е прогестин ы. Разработанны й специально для лечения эндометриоз а , диеногест сочетает свойства 19 - нортестостерона ( мощное прогеста генное воздействие на эндометрий , относительно короткий период полу - выведения , вы с окая биоактивность при пероральном приеме ), и производных прогестерона (антиандрогенны й эффект , хорошая толерантность, преимущественно локальное воздействие )  McCormack PL . Drugs 2010; 70(16): 2073 – 2088  . Суточная доза диеногеста 2 мг полностью подавляет овуляцию, умеренно снижая уровни эстрадиола и сохраняя их в пределах предложенного « терапевтического окна» ( 30 - 50 пг / мл ) . Это позволяет достичь оптимальн ого баланс а между атрофией эндометриоидной ткани и влиянием на кост н ую ткан ь без неблагоприятных эффектов де фицита эстроген ов , таких как снижение м инерал ьной плотности костно й ткани , что наблюдается при применении агонист ов ГнРГ  GnRH Klipping C et al. J Clin Pharmacol 2012; 52:1704 – 1713. Barbieri RL . Am J Obster Gynecol 1992; 166: 740 – 745  . Кроме того, помимо центрально го ингибирования секреции гонадотропин ов , до клинические и сследования про демонстрировали прямое п одавляющее воз действие диеногеста на пролиферацию эндометриоидной ткани и на связанные с эндометриозом медиаторы воспаления (Рис. 1 2 ) и ангиогенеза (Рис. 13 )  Katsuki Y et al . Eur J Endocrinol 1998; 138(2): 216 – 226. Katayama H al . Hum Reprod 2010; 25: 2851 – 2858. Shimizua Y al . Steroids 2011; 76: 60 – 67  . В одном исследовании д иеногест улучша л резистентность к прогестерону в очагах эндометриоза , п овыша я соотношение ПР B /ПР A по сравнению с контрольной группой , при этом лейпролида ацетат не обладал таким эффектом  Hayashi A , al . J Ovarian Res 2012; 5 :31  . Благодаря своим фармакологически м свойства м диеногест про демонстрировал широкий диапазон ингибиторных воз действий на все патофизиологи ческие звенья эндометриоза. Эти до клинические данные объясняют высокую клиническ ую эффективност ь Визанны в п одавлении боли и роста поражени й у женщин с эндометриозом . Визанна  медикаментозное лечени е эндометриоза , основанн ое на доказательствах Visanne ® in the evidence - based medical management of endometriosis Визанна ( Диеногест 2 мг ) является селективным прогестином, специально разработанным и одобренным для лечения эндометриоза . Всесторонняя программа многих клиническ их испытани й представ и л а полученные в рандомизированных контрол ируемых ис следовани ях доказательства в поддерж ку рол и диеногеста как высоко эффективн ой и о тличающейся хорош ей переносимо стью терапии . Thomas Faustmann ( Германия ) В своем первом слайде д - р Faustmann перечислил характеристики «идеального» препарата для медикаментозного лечения эндометриоза (Рис. 1 4 ) , после чего перешел к подробному изложению доказательных данных о преимуществах прогест и на диеногеста ( Визанна) . В специальном исследовании с подбором дозы  Kohler G et al. Int J Gynaecol Obstet 2010; 108(1): 21 – 25  была выявлена оптимальн ая доз а диеногеста 2 мг/сут , затем в плацебо - контролируемом исследовани и про демонстрирова н о превосходство Визанны п о сравнению с плацебо в отношении купирования связанной эндометриозом тазовой боли у больных с эндометриозом по данным визуальн ой аналогов ой шкалы ( ВАШ )  Strowitzki T et al. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2010; 151: 193 – 198  . Р асширен ная фаза этого ис следования п оказала долговременн ое купирован и е связанной эндометриозом тазовой боли с устойчивым снижением показателя ВАШ в течение одного года лечения  Petraglia F et al. Arch Gynecol Obstet 2012; 285: 167 – 173  , что коррелирует с уменьшением эндометриоидных поражений при повторной лапароскопии (Рис. 1 5 ) . Исследование с эффективности Визанны п о сравнению с агонистом гонадотропин рилизинг гормона ( а ГнРГ) лейпролида ацетат ом ( ЛА ) про демонстрир овало сходную эффективность Визанны и ЛА с устойчивым снижением показателя по шкале ВАШ на фоне Визанн ы в течение более чем 24 недел ь лечения (Рис. 1 6 ) и о пределенными преимущества ми в отношении качеств а жизни по сравнению с ЛА  Strowitzki T et al. Int J Gynaecol Obstet 2012; 117(3): 228 – 233  . В этом исследовании к 24 неделе лечения 70 % и 60 % пациенто к в группах лечения не имели симптомов диспареунии и тазовой боли, соответственно . После прекращения лечения Визанн ой происходит быстрый возврат к нормальной овариальной функции, что важно для женщин, которые хотят остановить лечение с целью наступления беременности  Klipping C et al. J Clin Pharmacol 2012; 52: 1704 – 1713  . Визанн а обычно хорошо переносится и характеризуется более низкими уровнями неблагоприятны х событи й , в том числе, гипоэстрогенными эффектами, такими как снижение минеральной плотности костно й ткани и приливы, по сравнению с аГнРГ. Прорывные маточные кровотече н ия являются частыми при лечении обоими препаратами , но их и нтенсивност ь и частот а постепенно уменьш аются по на фоне длительн ого лечени я Визанн ой (Рис. 17), поэтому число прекративших по этой причине лечение женщин является крайне низким (  1%)  Kohler G et al. Int J Gynaecol Obstet 2010; 108(1): 21 – 25. Petraglia F et al. Arch Gynecol Obstet 2012; 285: 167 – 173. Strowitzki T et al. Hum Reprod 2010; 25(3): 633 – 64  . В заключение д - р Faustmann отметил, что получены множественные клиническ и е доказательств а в пользу Визанн ы  единственн ого прогестин а столь же эффективн ого в низкой дозе , как аГнРГ , но превосходящего этот класс препаратов по профилю безопасности и переносимости , в связи с чем, являющейся наи более подходящ им методом длительного лечения эндометриоз а . Противо во спалительные эффекты Визанны : новые данные Anti - inflammatory effects of Visanne ® : new data До настоящего времени не существует надежных не инвазивных методов диагностики эндометриоза, ч то , несомненно , вносит свой вклад в задержку диагностирования этого коварного заболевания. Можно ли использовать определение содержани я некоторых связанных с эндометриозом хемокиновов в крови , перитонеальной жидкости или в биоптатах эндометриоидной ткани в качестве биомаркеров при постановке диагноза в клинической практике? Michael Mueller ( Швейцария ) Иммунобиология эндометриоза крайне сложна (Рис. 18 ) . Прогрессирование очагов эндометриоза происходит в результате дефекта иммунологической защиты брюшины малого таза и определяется взаимоде й ствием рекрутируемых в очаг эндометриоза в большом количестве макрофагов со стромальными энд о метриальными клетками с последующей паракринной секрецией цитокинов (интерлейкинов, факторов роста, интерферонов), митогенов, простагландинов и высокореактивных молекул кислорода, способствующих усилению пролиферации этих клеток , фиброзу окружающей ткани и перитонеальному бесплодию. В последние 20 лет активно изучается экспрессия отдельных хемокинов при эндометриозе н екоторы е из них , особенно CXCL 8 ( интерлейкин - 8 ( ИЛ - 8), CCL - 2 ( MCP - 1 ( monocyte chemoattractant protein 1) и CCL 5 ( RANTES ( regulated upon activation normal T - cell expressed and secreted ) потенциально мог ут служить биомаркерами для выявления пациенто к с эндометриозом . Ранее д - р Mueller со своими коллегами показа ли , что экспрессия связанных эндометриозом нерв ных волокон (нейрогенез) , определ яемая с помощью специфического маркера PGP 9.5 ( protein gene product 9.5) и коррелирующая с болью при э ндометриоз е, в свою очередь, взаимосвязана с концентрацией цитокинов в перитонеальной жидкости и меняется в зависимости от расположения поражени й (Рис. 19 ) . Д алее д - р Mueller предст а вил предва р ительные результаты продолжающегося исследования , в котором он со своими коллегами изуча е т содержание различны х биомаркер ов в перитонеальной жидкости у пациенто к с лапароскопически и гистологически подтвержденным эндометриозом ( rAFS I – IV ) на фоне лечения аГнРГ и диеногестом в течение 3 месяцев по сравнению с женщинами контрольной группы , не получа вшими такого лечения . Авторы изучали изменение на фоне лечения концентрации следующих биомаркеров , участвующих в патогенезе эндометриоза : (1) MCP - 1 (активирует моноциты/макрофаги , стимулирует клеточную пролиферацию и ангиогенез, обеспечивает рост/выживание эндометриоидной ткани); (2) м идкайн ( способству ет повышению митотической активности, не о ангиогенезу и хемотаксису эндометриоидных клеток за счет активации экспрессии гена , кодирующего ИЛ - 8 , и адгезии клеток эндометрия к брюшине ); (3) г ликоделин ( образуется в эндометрии, обладает ангиогенным, иммуносупрессивным и контрацептивным эффектом , п оэтому он связан с развитием бесплоди я при эндометриозе) . Получены четкие данные о снижении этих веществ на фоне лечения диеногестом (Рис. 20 ) Клиника эндометри о за во многом определяется с остояние м хронического воспаления вследствие усилени я образования многих провоспалительных веществ , способствующих увеличению чувствительности нервных окончаний к боли . Полученные данные согласуются с результатами нового исследования , показавшего, что д иеногест подавляет экспрессию фактора роста нервов − ключев ого медиатор а генерации боли, связанной с эндометриозом , что может вносить существенный вклад в фармакологические механизмы эффективного купирования боли  Mita S , al . Fertil Steril published online 27 November 2013  . В заключение д - р Mueller отметил, что в данном исследовании получены убедительные данные о противо во спалительн о м эффект е диеногеста , сходн о м с таковым аГнРГ , за счет снижения концентрации таких цитокинов, как гликоделин, мидкайн и МСР - 1. Поскольку эндометриоз является воспалительным заболеванием , диеногест может оказывать прямой эффект на симптомы и прогрессирование этого заболевания. Общемировой опыт применения Визанны  в згляд из Канады Real - world experience with Visanne ®  a Canadian perspective Эндометриоз  хроническое и часто п р о грессирующее за боле вание , требу ющее разработки пожизненного плана ведения пациентки . Хотя хирурги ческое лечение представляет ся целесообразным , он о имеет тенденцию быть чрезмерным по объему вмешательства и несет определенный риск о сложн ений , особенно при инвазивной глубокой форме заболевания  Kondo W et al. BJOG 2011; 118(3): 292 – 298  . Поэтому представляются важными максим ально е использова ние доступны х метод ов медикаментозного лечения и , по возможности, отказ от повтор ных хирургических вмешательств . Nicholas Leyland ( Канада ) Диеногест 2 мг ( Визанна ), единственный прогестин , который был разработан специально для лечения эндометриоза. В ходе обширной клинической программ ы препарат Визанна доказал свою эффективн ость в отношении подавления рост а эндометриоидных поражени й , так же как связанн ой с эндометриозом тазов ой бол и и п оэтому подходит для длительного применения  Petraglia F et al. Arch Gynecol Obstet 2012; 285: 167 – 173. Strowitzki T et al. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2010; 151: 193 – 198. K ö hler G al . Int J of Gynecol Obstet 2010; 108: 21 – 25  . Визанна может использоваться во множестве клинических ситуаций, как до операции, так и после нее, а так же в тех случаях, когда хирурги ческое лечение противопоказан о . Для примера проф. Leyland привел два клинических случая, которые часто встречаются в практике врача. Пациентка 20 лет страдает дисменореей с 14 лет. В настоящее время отмечается выраженная хроническая тазовая боль, терапия КОК и НСПВ не эффективна, при УЗ И обнаружены эндометриомы в обоих яичниках размером 5 см и 7 см в диаметре. Пациентке был а предложен а терапия Визанн ой в качестве так называемой « связывающей » терапии ( bridging therapy ) для снижения тазовой боли на этапе подготовки к оперативному лечению, которую она с успехом продолжила после операции . Вт о рой клинический случай 27 - летней пациентки с первичным эндометриозом ректовагинальной перегородки и трансмуральны м поражением свода мочевого пузыря по данным МРТ и лапароскопии (перитонеальные о чаги не были обнаружены) . Наз начена Визанна на 6 месяцев перед опер а цией , что привело к уменьшени ю объема эндометрио идных образований на 30% и полно му быстро му купировани ю боли. Лечение было продолжено после операции, наблюдение в течение 1.5 лет не выявило рецидива эндометриоза или симптомов боли . Таким образом, комбинация хирургического и адекватного медикаментозного лечения была успешной в обоих клинических случаях. Хирурги ческое лечение глубокого инвазивного эндометриоза представляется особенно сложным , может оказаться неэффективным даже при выполнении его опытным хирургом и сопровождаться тяжелыми о сложн ениями . В своей клиническо й практике проф. Leyland и его коллеги достигли хороших результатов, используя Визанну у больных с глубокой инвазивной формой заболевания , ког да не требуется экстренного хирурги ческого вмешательства , что сопровожда лось значимым снижением размера очагов эндометриоза и симптомов боли, особенно диспареунии . Они также широко использ уют Визанн у для непрерывно го пос лео перационно го лечения с целью профилактики реци див а боли и эндометриоидных пор а жений , а также максим ального удлинения б ессимптомн ого промежутка времени пос ле оперативного вмешательства. В своей клинической практике проф. Leyland убедился в хорошей переносимости Визанны большинством женщин. Как и при использовании други х прогестин ов , прорывные маточные кровотечения на фоне Визанны являются достаточно частыми , особенно в течение первых трех месяцев, но они уменьшаются по мере продолж ения лечения . Крайне важн о предложить пациент к ам адекватн ую информацию о вероятн ом появлении маточных кровотечений до начала лечения. Прорывные кровотечения являются наиболее частым побочным эффектом терапии прогестинами, которые при правильном предварительном консультировании пациентки при нимаются ими на фоне зн ачительного уменьшения боли. Если у конкретной пациентки эта проблема становится значительной, проф. Leyland рекомендует использовать одну дозу аГнРГ, что в большинстве случаев позволяет решить эту проблему. Проф. Leyland принимал активное участие в разработке рекомендаци й Канадск ого общества акушеров гинекологов, согласно которы м использование прогестинов и КОК относится к терапии первой линии у больных с клинически диагностированным эндометриозом  Leyland N et al. J O – S32  . Однако докладчик высказал определенные опасения по поводу широко распространенного и не всегда оправданного применения КОК в своей стране (Рис. 21 ) КОК широко применяются без одобренных показаний для снижения связанной с эндометриозом боли, часто в качестве терапии первой линии  Davis LJ , al . Cochrane 2008;22(2):275 – 306. Kappou D, et al. Minerva Ginecol 2010;62:415 – 432  . Доказано , что эти препараты эффективны для лечения дисменореи  Vercellini P et al. Fertil Steril 2 003;80(3):560 – 563. Seracchioli R et al. Hum Reprod 2009;24(11):2729 – 2735  и большинство женщин (60 – 95%) испытывают облегчение боли  Kappou D, et al. Minerva Ginecol 2010;62:415 – 432  . О днако о пределенные опасения вызывают такие стероидогенные эффекты , как тошнота , прибавка веса и повышение риска тромбоэмболии , а главное встает вопрос : не стимулирует ли эстрогенный компонент КОК риск возникновения и прогрессирования эндометриоза? Не маскируют ли КОК симптомы эндометриоза, не удлиняют ли постановку диагноза? Далее докладчик привел важные аргументы на этот счет двух из вестных экспертов по этому вопросу (Рис. 22) . Проф . Leyland заключ ил свое выступление утверждением, что Визанна является высоко эффективн ым методом лечения эндометриоза , которое хорошо переноси тся и может применяться как до, так и после хирургического лечения , в том числе у больных с глубоким инвазивным эндометриозом. Визанна − главное достижение в медикаментозном лечении эндометриоза с момента появления препарата на рынке в Канаде . П роф. Leyland и его коллеги успешно использ уют Визанну в своей клинической практике для улучш ения качеств а жизни многих женщин, страдающих эт им хроническ им заболевани ем . ЧАСТЬ 3: Обсуждение текущих споров по вопросам медикаментозного лечения эндометриоза Debating current controversies in the medical management of endometriosis Председатель: Charles Chapron (Франция) Дебаты : Роль медикаментозной терапии при глубоком инфильтративном эндометриозе The role of medical therapy in deep infiltrating endometriosis Michael Mueller ( Швейцария ) Renato Seracchioli ( Италия ) Глубок ий ин фильтративн ый эндометриоз является агрессивной формой эндометриоза, который часто представляет собой единственный узел размером � 1 см в диаметре , располагающийся в пузырно - маточн ом пространстве или пораж ение сам ого низк ого участк а кишечника длиной 20 см и при этом у > 95 % женщин связан с резкой болью , чаще с диспареунией  Koninckx PR et al. Fertil Steril 2012; 98(3): 564 – 57  . Лечение г лубок ой инвазивной формы эндометриоз а обычно включа ет по возможности полное хирургическое удаление глубоких пор а жений, а роль меди каментозной терапии в настоящий момент остается предметом широкого обсуждения . Проф. Muell er выступа ет против медикаментозного лечения , которое, по его мнению, имеет весьма ограниченн ое значение при глубоко м инвазивно м эндометриоз е . Имеется н емного данных об использовании предоперационной медикаментозной терапии с целью улучшения хирургических результатов. О тсутстви е основанных на точной методологии данных объективно го измерени я боли и противоречия в использовании гормонального лечения во взаимосвязи с частотой рецидивов заболевания не позволя ю т сделать четкие вы воды о роли послеоперационной медикаментозной терапии при глубоком инвазивном эндометриозе. Докладчик привел следующие аргументы в пользу хирургического лечения : у 40% пациенток с бесплодием после удаления глубокого эндометриза наступает спонтанная беременность  Vercellini P. et al. , 2012)  ; адекватное удаление очагов глубокого эндометриоза значимо улучшает репродуктивные показатели : уровень имплантации составляет 19 % + 25.1 и уровень наступления беременности − 24 % по сравнению с 32.1 % + 30.6 и 41 % без оперативного лечения, соответственно  Bianchi P. et al. , 2009  . Прекращение боли остается стабильным у 71.4 – 93.6% женщин в течение 1 года наблюдения  De Cicco al . , 2011  . Р ецидивы наступают в мен ее чем 30% случаев , поэтому назначение медикаме н тозного лечения представляется « ли ш ним » у � 70% женщин (возрастает стоимость лечения, возможны побочные эффекты)  Neukomm C. et al. , 2007  . Г лавн ой причин ой рецидива проф. Mueller назвал неполное удаление глубокого эндометриоза . Определенные типы глубокого эндометриоза, например мочеточниковый эндометриоз, поражение нервов, требуют специальных хирургических методов. Докладчик з акончил свое выступление шуточным слайдом : « можно уменьшить айсберг с помощью фена, но для этого потребует ся много времени » . П роф. Mueller напомнил, что н едавний мета - анализ позволяет предположить, что хотя КОК подавляют овуляцию, что сни жает риск эндометриоза, эстрогенный компонент в их составе может фактически стимулировать развитие этого забол евания  Vercellini P et al. Hum Reprod Update 2011; 17(2): 159 – 170  . Другое недавнее исследование также показало взаимосвязь между предыдущим испо льзованием КОК для лечения первичной дисменореи и диагно стированием эндометриоза в будущем, особенно его глубоко й инвазивно й формы , хотя возможные вмешивающиеся факторы не позволяют сделать выводы о четких причинно - следственных взаимоотношениях  Chapron C et al. Hum Reprod 2011; 26(8): 2028 – 2035  . Проф. Seracchioli в начале своей презентации призвал к изменению угла зрения при ведении пациенток с глубокой инвазивной формой эндометриоза : о т подхода, ориентированного на удаление очагов на подход, ориентированный на пациентку (главная цель облегчение боли , а не удален ие очагов). Медикаментозная терапия позволяет отложить хирургическое лечение и даже избежать его , поэтому может использоваться пока пациентк е не будет нужна беременность. Длительная послеоперационная терапия может служить профилактикой рецидива боли и ее уменьшения в случае персистир ования боли. Медикаментозная терапия играет роль связывающей терапии ( bridge treatment ) между хирургическим лечением и планируемой беременностью, поскольку позволяет сохранить репродуктивную систему в функциональном состоянии. Наличие прогестерон овых рецепторов в гладко - мыш ечных клетках , включенных в очаги г лубок ого инвазивн ого эндометриоз а , обеспечивает теоретическое о бо снование для использования гормональной меди каментозной терапии при этой форме за боле вания  No ë l JC al . Fertil Steril 2010; 93(6): 1774 – 1777  , эффективность которой под тверждается результатами мног их кли нических исследовани й  Vercellini P et al. Hum Reprod 2009; 24(10): 2504 – 2514  . Х орошие результаты были получены при применении лекарственных средств с благоприятны м профил ем толерантности, которые могут использоваться в течение длительн ого период а времени  Vercellini P et al. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol 2008; 22(2): 275 – 306  . Гормональн ое лечение может предотвратить дооперационное уху дшение боли и рост глубоких эндометриоидных узлов  Marbrouk M et al. Gynecol Endocrinol 2012; 28(6): 451 – 454  , а непрерывн ое послеоперационн ое гормональн ое лечение  возникновение рецидива боли при этой форме заболевания  Reprod 2010; 25(8): 1949 – 1958  . В частности получены новые доказательств а того , что диеногест эффективно подавляет боль в случае экстрагенитально го эндометриоз а с первичным поражением мочевого пузыря  Harada M et al. Gynecol Endocrinol 2011; 27(9): 717 – 72 0. Takagi H al . Clin Exp Obstet Gynecol 2011; 38(2): 184 – 185  . Поэтому медикаментозное лечение г лубок ого инвазивн ого эндометриоз а представляется приемлемым методом терапии , особенно когда основная цель лечения  это ослабление боли, а не удаление эндометриоидных по ра жений . Кроме того, попытка полного хирурги ческо го удалени я очагов глубокого эндометриоза может представлят ь значительные технические трудности и потенциально привести к тяжелой заболеваемости, особенно если выполня ется хирургами , не име ющими достаточного специал ьного опыт а. Таким образом, вопрос о рол и меди каментозной терапии в спектре различных методов лечения глубокого инвазивного эндометриоза остается пока не р ешенн ым и оно вряд ли полностью заменит хирурги ческое лечение . Д альнейшее обсуждение этого вопроса должно быть направлено на возможно е сочетание хирургических и меди каментозных подходов к лечению это го сложного за боле ва ни я. Дебаты : Всегда ли необ х одимо хирургическое подтверждение диагноза эндометриоза? Is a surgical diagnosis always necessary to treat endometriosis? Hans - Rudolf Tinneberg ( Германия ) Muricio Abrão ( Бразилия ) Золот ым стандарт ом для постановки диагноза эндометриоза сегодня остается прям ая лапароскопическ ая визуализаци я с гистологическ им подтверждением . Однако, принимая во внимание длительную задержку диагности рования этого заболевания и эффективност ь имеющихся в распоряжении врача медикаментозных методов лечения си мптомов тазовы х бол ей , необходимость в хирургическо й постановке диагноза до начала лечения активно обсуждается . По мнению проф . Tinneberg диагностическ ая лапароскопи я пред о ставляет клиницисту единственную возможность поставить точный диагноз и удал ить все видимы е очаг и во время одной процедуры. Именно этот подход рекоменду ется в большинств е международны х руководящих документов  ESHRE Guideline Development Group 2013. German and Austrian for Obstetrics and Gynecology guidelines update 2013  . Х ирургическое удаление эндометриоидной ткани обеспечивает быстр о е благоприятн о е воздействи е в отличие от других методов лечения, когда появление зримых результат ов может занять определенное время. Консервативны е методы постановки диагноз а эндометриоза имеют ограничен ия, например, гинекологический осмотр имеет слабое прогнозирующее значение, а визуализационные технологи и не имеют достаточного разрешения для выявления не глубок ого перитонеальн ого эндометриоз а  Hsu AL et al. Clin Obstet Gynecol 2010; 53(2): 413 – 419  . На Рис . 23 представлен а надежност ь диагноза в зависимости от используемого метода диагностики. Существует мнение, что необходимость хирургическо го подтверждения откладывает диагностирование эндометриоза. По мнению проф . Tinneberg , если существует подозрение на эндометриоз , следует незамедлительно рассматривать возможность проведения лапароскопии . Ранне е хирургическое лечение не только умен ь шит симптомы, но потенциально снизит риск прогрессирования заболевания . Х ирургически подтвержденный диагноз позволяет убедиться, что пациент к е проводится адекватное лечение заболевания . Кроме того, объективно установленный диагноз может иметь благоприятное психологическое воздействие на пациент к у , п одтверждая и объясняя причину ее бол ей  McGowan L et al . Br J Health Psychol 2007; 12: 261 – 274  . П роф. Abrão в своей презентации не оспаривал значение лапароскопии, как таковой, а только необходимость в обязательной хирургической постановке диагноза. Хотя обычно считается, что хирурги ческое вмешательство важно для о кончательно го подтвер ж д ения диагноз а эндометриоз а , есть доказательства того, что постановка диагноз а с помощью консервативны х методов может быть вполне достоверн ой  Vercellini P al . Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol 2008; 22(2): 275 – 306  . Дискуссия о необходимости проведения диагностиче с кой лапароскопии ведется давно. По мнению известного эксперта в области эндометриоза проф. Kennedy , « Диагностическая лапароскопия расцен ивалась в прошлом как золотой станда рт при хронической тазовой боли. Однако она м ожет рассматриваться в качестве вторичного вмешательства , если другие консервативные методы обследования оказ ались неэффективными . Нет никакой гарантии, что симптомы исчезнут после лапароскопической эксцизии / аблации очагов , особенно при минимально й форме эндометриоз а »  Kennedy S . Fertil Steril 2006; 86(5): 1312 – 1313  . Т рансвагинальное УЗИ является эффективным не инвазивным методом диагностики глубокого ин фильтративного эндометриоза  Abrao MS al . Hum Reprod 2007; 22(12): 3092 – 3097. Goncalves et al. Int J Gynaecol Obstet 2009; 104(2): 156 – 160  и, наряду с гинекологическим осмотром , может быть вполне достаточным для начала эффективной медикаментозной терапии первой линии у больных с типичными симптомами заболевания. На Рис 24. представлен а надежност ь поставленного диагноза в зависимости от используемого метода диагностики , по мнению п роф. Abrão . Хотя точный диагноз э ндометриоза требует лапароскопии, эмпирическое лечение может не только купировать симптомы, но также и подтвердить предполагаемый диагноз эндометриоза  Luciano, D.E. and Luciano A.A, Womens Health (Lond Engl), 2011; 7(5): 585 – 590  . Симптомы боли представляют основн ое беспокойство для многих женщин  Goncalves al . Hum Reprod 2010; 25(3): 665 – 671  и если они эффективно купируются в результате лечения, для многих женщин может быть не важно, является ли эндометриоз причиной боли  Kennedy S. Fert Steril 2006; 86(5): 1312 – 1313  . Далее докладчик привел доказательств а того , что диагностическая лапароскопия не всегда точна и связана с частыми ложноположительными результатами , а это означа ет , что хирургическое лечение может оказаться из лишн им  Wykes CB et al. BJOG 2004;111: 1204 – 1212  . Следует помнить , что всегда существует риск о сложн ений во время хирурги ческого вмешательства , таки х как перфорация кишечника или повреждение сосуд а  Guo S - W. Hum Reprod Update 2009; 15(4): 441 – 461  , а успех в значительной степени зависит от уровня мастерства отдельного хирурга . Кроме того , промежуток врем ени, необходимый для решени я вопроса в пользу хирург и ческого лечения , может приводить к задержк е начала адекватного лечения, в то время, как назначение ранн его эмпирическ ого лечения может принести пользу и одобрен о международными консенсусными руковод ствами  Johnson NP et al. 2013; 28(6): 1552 – 1568  . Например, консенсус Всем ир ного о бщества по э ндометриоз у под тверждает, что « лечение тазовой бол и не следует откладывать до момента получ ения хирургическ и подтвержден ного диагноза эндометриоза»  Johnson NP et al. 2013; 28(6): 1552 – 1568  (Рис. 25) . В заключении участники дебатов пришли к согласию, что вопрос о необходим ости обязательного хирургически подтвержденн ого диагноз а для нача ла лечени я эндометриоз а , должен быть прояснен после дополнительных исследований , особенно в свете объективн ого ограничения возможностей хирурги ческого лечения и потребности в купировании симптомов боли, независимо от установления точного диагноза.

Приложенные файлы

  • pdf 7103957
    Размер файла: 2 MB Загрузок: 0

Добавить комментарий