Чтобы посмотреть этот PDF файл с форматированием и разметкой, скачайте его и откройте на своем компьютере.
Министерство здравоохранения Республики Беларусь
Белорусское
научное
общество кардиологов
Белорусский государственный медицинский университет
Диагностика и лечение
н
аследствен
ных
и мультифакториальных
нарушени
й
соединительной ткани
Национальные
клинические рекомендации
Минск
2014 г.
2
Рабочая группа по
подготовке текста Рекомендаций
:
Председатель: Трисветова Е.Л.
,
д.м.н.
,
профессор
.
Члены рабочей группы: Тябут Т.Д., д
.
м.н.
,
профессор; Нехайчик Т.А.,
к.м.н.
;
Севрук Т.В.; Пименова Т.Н.
; Юдина
О.А., к.м.н.
; Шишко В.И., к.м.н.,
доцент; Шкет А.П., к.м.н.
Состав комитета экспертов по
разработке Рекомендаций
:
Мрочек
А.Г.,
д.
м.н., профессор, академик НАН Б;
Б
улгак А. Г.,
д.м.н.
,
профессор
;
Сорока Н
.
Ф
.
,
д.м.н., профессор; Снежицкий
В.А.
,
д.м.н.
,
профе
с-
сор;
Пырочкин В.М.
,
д.м.н.
,
профессор; Козловский В.И., д.м.н., профессор;
Лазюк Г.И.
,
д.м.н.
,
профессор, член
-
корреспондент НАН Б; Манак Н.А.,
д.м.н.
,
профессор, член
-
корреспондент НАН Б; Суджаева С.Г.
,
профессор
,
д.м.н.; Янушко В.А., д.м.н.,
профессор; Пацеев А.В., к.м.н.; Гончарик Д.Б.,
к.м.н.; Наумчик И.В.
,
к.м.н.;
Мороз
-
Водолажская Н
.Н.
,
к.м.н.
3
СОДЕРЖАНИЕ
Содержание
3
Список
используемых
сокращений
5
Введение
6
Классы рекомендаций и уровни доказательств
8
Определение понятий
,
причиныразвития
н
аследственныхнарушенийсоединительнойткани
9
Принципы диагностики наследственных нарушений соединител
ь-
ной ткани
13
Моногенные синдромы или синдромы с
c
огласованными диагн
о-
стическими критериями
20
Мультифакториальные не
синдромные формы ННСТ
41
Формулировка диагноза при ННСТ
43
Аневризма/диссекция
торакальной аорты при ННСТ
44
Малые аномалии сердца
47
Аритмии сердца и внезапная сердечная смерть
48
Тактика ведения пациентов и лечения при ННСТ
48
Заключение
57
Глоссарий
58
Литература
Приложения
Словарь
4
С
ПИСОК ИСПОЛЬЗУЕМЫХ СОКРАЩЕНИЙ
АД
-
Артериальное давление
АТАК
-
А
сим
м
етричный трикуспидальный аортальный клапан
ГАГ
-
Гликозаминогликаны
КТ
-
Компьютерная томография
МАР
-
Малые аномалии
развития
МАС
-
Малые аномалии сердца
МРТ
-
Магнитно
-
резонансная томография
ННСТ
-
Наследственные нарушения соединительной ткани
НО
-
Несовершенный остеогенез
СМ
-
Синдром Марфана
СЭД
-
Синдром Элерса
-
Данло
ПМК
-
Пролапс митрального клапана
СВСТ
-
Системное вовлечение соединительной ткани
УЗИ
-
Ультразвуковое исследование
ЭКГ
-
Электрокардиография
ЭхоКГ
-
Эхокардиография
MASS
-
фенотип
-
М
itral valve,
М
yopia,
А
TGF
β
R
-
Р
ецепторы трансформирующего фактора роста
β
TGF
-
β
-
Т
рансформирующий фактор роста
β
ВВЕДЕНИЕ
К значимым медико
-
социальным проблемам относятся наследстве
н-
ные нарушения соединительной ткани
(ННСТ)
. Это обусловлено
широкой
5
распространенностью мультифакториальных нарушений,
появлением
в м
о-
лодом возрасте серьезных осложнений,
ограничивающих трудовую деятел
ь-
ность,
снижающих качество жизни и влияющих на прогноз жизни.
Наследс
т-
венные
и мультифакториальные нарушения
соединительной ткани
являются
фоном для развития ассоциированных заболеваний, ха
рактеризующихс
я ос
о-
бенностями течения и не высокой
эффективностью стандартной терапии.
Трудности распознавания ННСТ
вызваны полиморфной клинической
симптоматикой,
подобн
ой
известным болезням
, низкой информированн
о-
стью врачей о критериях диагностики или от
сутствием самих диагностич
е-
ских критериев вследствие
разобщенност
и
мнений
исследователей
по тра
к-
товке признаков
.
Сходство внешних признаков
при многих
ННСТ, сложность
отграничения моногенных синдромов и не синдромных форм, возрастное
эволюционирование приз
наков, влияющих на прогноз жизни, вызывают
трудности в диагностике и своевременности лечения.
Рост распространенности наследственных
ННСТ
, отсутствие единого
мнения по терминологии, классификационным
диагностическим
критериям,
обусловили
необходимость
сис
тематизации накопленных знаний.
За пр
о-
шедшие годы накоплен практический
и
теор
е
тический опыт по ННСТ
в
странах
мира.В
России,
результаты исследований
обобщен
ыи представлены
в
рекоменда
циях
Российского кардиологического общества (2009, 2012 г.г.),
подготовлен проект рекомендаций педиатрической секции Российского о
б-
щества терапевтов, проект рекомендаций ассоциации врачей общей практики
России.
Знания о принципах
диагностики и лечения ННСТ и
мультифактор
и-
альных нарушений нужны врачам всех специальностей. В настоящих рек
о-
мендациях практические врачи найдут общие методические подходы к
ра
с-
познаванию
ННСТ, диагностические критерии редких синдромов и алгори
т-
мы выявления часто встречающихся мультиф
акториальных нарушений с
о-
едини
тельной ткани.
Вследствие отсутствия
рандомизированных многоце
н-
тровых исследований и доказательной базы по предпочтительному выбору
6
лекарственных средств для лечения, при разработке рекомендаций использ
о-
вали опыт исследователе
й, посвятивших изучению проблемы не одно дес
я-
тилетие.
Авторы осознают сложность поставленных задач
по разработке
н
а-
стоящих рекомендаций
и
не претендуют
на полноту представления всех пр
о-
явлений многообразных соединительнотканных нарушений
,
вместе с тем
пер
вые шаги в разработке единого подхода к диагностике
ННСТ
необхо
д
и-
м
ы
для
изучения клинических проявлений
,сопоставления результатов иссл
е-
дования
,
и
дальней
шего
разви
тия
понимания патогенеза
заболеваний
,
форм
и-
рования
доказательной базы по принципам оптимального
симптоматического
лечения
.
Для создания Рекомендаций использованы следующие основные пу
б-
ликации:
1.
o-
-
485.
2.
Кадурина Т.И., Горбунова В.Н.
Дисплазия соединительной ткани.
Руководство для врачей. СПб.:ЭЛБИ
-
СПб,2009;704.
3.
Наследственные нарушения соединительной ткани в кардиол
о-
гии. Диагностика и лечение.
Российские рекомендации (
I
пересмотр)
Росси
й-
ский кардиологический журнал 2013, 1 (99),
приложение 1.
4.
Проект Российских рекомендаций «Наследственные и мульт
и-
факториальные нарушения соединительной ткани у детей. Алгоритмы диа
г-
ностики. Тактика ведения. Ч 1.
Разработан комитетом экспертов педиатрич
е-
ской секции «Дисплазия соединительной ткани» пр
и Российском научном
обществе терапевтов, 2014 г.
5.
Земцовский Э.В. и соавт. Цикл работ по наследственным нар
у-
шениям соединительной ткани.
6.
Яковлев В.М., Нечаева Г.И. и соавт. Цикл работ по дисплазии с
о-
единительной ткани.
7
7.
Guy T.S., Hill A.C. Mitral valve
prolapse. Ann Rev Med.
2012;63:277
-
292.
8.
Grahame R. The revised (Brighton 1998) criteria for the diagnosis of
benign joint hypermobility syndrome (BJHS). J Rheumatol. 2000;27:1777
–
1779
9.
e-
mentofva
lvularheartdisease (version 2012) TheJointTaskForceontheManageme
n-
andtheEur
o-
peanAssociationforCardio
–
ThoracicSurgery (EACTS).
E
uropean
Heart
Journal
2012
;19(33):
2451
-
2496.
10.
HiratzkaL.,
2010 ACCF/
AHA/AATS/ACR/ASA/SCA/SCAI/SIR/STS/SVM Guidelines for the Diagnosis
and Management of Patients with Thoracic Aortic Disease: Executive Summary
. J
Am CollCardiol 2010;
55(14):1509
-
1544
.
КЛАССЫ РЕКОМЕНДАЦИЙ И УРОВНИ ДОКАЗАТЕЛЬСТВ
Приведенные в тексте классы рекомендаций и уровни доказательств по
ведению пациентов соответствуют Рекомендациям по диагностике и леч
е-
нию ННСТ Р
оссийского кардиологического общества (2012 г.),
Европейского
общества кардиологов (2012 г.), Американского общества кардиологов (2010
г.)
.
Таблица 1
-
Классы
р
екомендаций
Класс I
Польза и эффективность диагностического или лечебного
воздействия доказаны и/или общеприняты
Класс II
Противоречивые данные
и/или расхождение мнений по
поводу пользы/эффективности лечения
КлассIIa
Имеющиеся данные свидетельствуют преимущественно о
пользе/эффективности лечебного воздействия
КлассIIb
Польза/эффективность менее убедительны
Класс III
Имеющиеся данные или общее
мнение экспертов свид
е-
тельствует о том, что лечение бесполезно/неэффективно и
в некоторых случаях может быть вредным
8
Таблица 2
–
Уровни доказательств
A
Результаты многочисленных рандомизированных клин
и-
ческих исследований или мета
-
анализ
B
Результаты
одного рандомизированного клинического
исследования или крупных нерандомизированных иссл
е-
дований
C
Общее мнение экспертов и/или Результаты небольших
исследований, ретроспективных исследований, регистров
ОПРЕДЕЛЕНИЕ ПОНЯТИЙ
,
ПРИЧИНЫ
РАЗВИТИЯ
НАСЛЕДСТВЕННЫХ
НАРУШЕНИЙ
СОЕДИНИТЕЛЬНОЙ
ТКАНИ
Для
унификации
терминологии, используемой при изучении наследс
т-
венных нарушений соединительной ткани,
применяют следующие
определ
е-
ния основных понятий.
Наследственные нарушения соединительной ткани
–
гетерогенная
группа заболеваний, обусловленных
генетическими дефектами синтеза и /
или распада белков внеклеточного матрикса либо нарушениями морфогенеза
соединительной ткани.
В каталоге генов и генных болезней
V
.
A
.
McKusick
ННСТ (
Heritabl
e-
uedisorders
) представлены в виде фенотипического контину
-
ума,
который начинается с моногенных синдромов, синдромов с частично совп
а-
дающими признаками и продолжается мультифакториальными не синдро
м-
ными «изолированными» формами. К моногенным относятся синдр
омы с
разработанными и согласованными диагностическими критериями
-
синдром
Марфана, синдром Элерса
-
Данло и др. Клинические признаки
мультифакт
о-
риальных
не синдромных форм подобны таковым при ННСТ с общеприн
я-
тыми критериями, но количественно и/или ка
чественно менее выражены
.
9
Для описания ННСТ широкое распространение в русскоязычной лит
е-
ратуре с 90
-
х годов прошлого столетия получил термин
«дисплазия соед
и-
нительной ткани»
(ДСТ)
,
предложенный Р. Beighton.Термин «ДСТ»
испол
ь-
зуется как синоним ННСТ или для
обозначения не синдромных форм ННСТ.
Большинство моно
генных НН
СТ
-
редкие заболевания, частота их м
е-
не
е 1 на 2000 населения, частота
мультифакториальных не синдромных
форм
гораздо выше, однако
до настоящего времени не существует
точных сведений
о распространенности в популяции
.
Малые аномалии развития
(МАР)
–
наследуемые или врожденные
отклоне
ния
от
нормального анатомического строения
органов
,
не связанные с
анатомо
-
физиологическими особенностями детского возраста, при опред
е-
ленных условиях
приводя
щие к нарушению
функции.
МАР определяют при
внешнем осмотре и при исследовании внутренних органов. К внешним МАР
относят аномалии развития
костно
-
скелетные, мышечные, эктодермальные.
К висцеральным МАР
-
изменения строения
органа зрения, сердечно
-
сосудисто
й и респираторной системы, органов брюшной полости, моче
-
выделительной и репродуктивной системы.
Малые аномалии развития достоверно часто определяют при ННСТ,
при хромосомных болезнях, вместе с тем, они могут иметь самостоятельное
значение, обусловливая р
азвитие
патологических синдромов и
заболеваний
(тромбоэмболический син
дром, инфекционный эндокардит
при функцион
и-
рующем овальном окне
-
ФОО
, аневризме
межпредсердной перегородки
–
МП
Пи др.).
Порок развития
–
отклонение органа от нормального анатомического
строения, приводящее к клинически значимым нарушениям функции
.
Пороки
развития наблюдают как самос
тоятельные нозологические формы
и в сочет
а-
нии с другими признаками
СВСТ
при моногенных синдромах ННСТ (де
фект
МПП при синдроме Марфана и др.)
В настоящее время
описано более 250 синдромов ННСТ
(Кадурина
Т.И., Горбунова В.Н., 2009 г.).
К причинам развития ННСТ относят мутации
10
генов, ответственных за синтез и/или распад компонентов экстрацеллюля
р-
ного матрикса соединительной ткани
.
Мутации
могут затрагивать структу
р-
ные, транспортные и эмбриональные белки, ферменты.
При многих моноге
н-
ных ННСТ определяют мутацию генов белков внеклеточного матрикса
(ко
л-
лагены различных типов, фибриллин,
тенасц
ин и др.),генов рецепторов ро
с-
товых факторов
-
TGF
-
β
(
transforminggrowthfactor
-
β)
и матричных металл
о-
протеиназ (ММП).
Мутации
в одном и том же гене могут привести к забол
е-
ваниям с разной клинической симптома
тикой вследствие многофункци
о-
нальности соответствующего белка.Это объясняется большим разнообразием
мутац
ий, взаимодействием продуктов разных генов, формирующих сложные
белковые комплексы, или участием в единой метаболической цепи (Кадур
и-
на Т.И., Гнусаев С.Ф., 2014 г.).
Моногенные синдромы ННСТ наследуются часто по аутосомно
-
доминантному (АД), редко по аутосо
мно
-
рецессивному (АР) типу.
На проя
в-
ление эффекта мутантного гена могут влиять другие гены, одни из которых
способствуют более раннему его проявлению, а другие препятствуют. Это
определяет варьирование сроков начала болезней, то есть манифестацию н
а-
следств
енно обусловленной патологии человека в разные возрастные пери
о-
ды жизни.
Не синдромные НН
СТ с предполагаемой мультифакториальнойприр
о-
дой
появляются под
влиянием
совокупности
генетических мутаций и генет
и-
ческой предрасположенности, на фоне которых
уменьшается устойчивость к
воздействию неблагоприятных факторов
.
Патогенез болезней с наследстве
н-
ным предрасположением, несмотря на их распространенность, изучен недо
с-
таточно.
По мнению Кадуриной Т.И.,
генетическая предрасположенность
у
лиц с ННСТ
обусловл
ена
действием функциональных полиморфных аллелей
большого числа генов,
вероятно, нескольких сотен генов
-
кандидатов. Пол
и-
органность и полисистемность
при мультифакториальных нарушенияхвы
з-
вана
тем, что одни и те же гены могут быть ассоциированы с разными мног
о-
факторными заболеваниями.
11
Тяжесть течения ННСТ и характер осложнений могут быть обусловл
е-
ны влиянием различных факторов внешней среды, состоянием порога инд
и-
видуальной чувствительности к действию факторов внешней среды,
изм
е-
няющих фенотип или экспрессию
генов без нарушения последовательности
нуклеотидов в ДНК
.
Таким образом, при ННСТ условно можно выделить две группы си
н-
дромов
–
моногенные с известными
согласованными
диагностическими кр
и-
териями и мультифакториальныенесиндромные формы, не имеющие на сег
о-
дняшний день точного молекулярно
-
генетического подтверждения.Не и
с-
ключено, что в группу мультифакториальных несиндромных форм попадают
не диагностированные моногенные синдромы. В клинической диагностике
ННСТ
важным является выявление признаков системного в
овлечения соед
и-
нительной ткани (СВСТ) и
МАР (рис. 1)
Рисунок
1
–
ННСТ включают две группы: синдромы с известными
с
о-
гласованными
диагностическими критериями, большинство из которых им
е-
ет молекулярно
-
генетическое подтверждение;
мультифакториальные
не си
н-
дром
ные
формы
, для которых не установлен дефектный ген;
признаки
си
с-
тем
ного вовлечения соединительной ткани и малые аномалии развития
х
а-
рактерны для обеих групп.
Большое значение в диагностике ННСТ имеет поиск фенотипических
маркеров наследственной
предрасположенности к определенному заболев
а-
12
нию,
вместе с тем возникают трудности
дифференциальной диагностики
из
-
за
подобия клинических симптомов.
Поскольку соединительная ткань есть во
всех органах и тканях, многообразие клинической симптоматики при ННСТ
является следствием изменения структуры, метаболизма и. следовательно,
функции соеди
нительной ткани
.
Известно, что иммуногистохимические, молекулярно
-
генетические и
молекулярно
-
цитогенетические методы малодоступны в диагностике ННСТ,
поэтому используют ка
чественную и количественную оценку признаков
дисморфогенеза (фенов), встречающихся при исследовании органов и систем
организма человека. Перечень признаков
СВСТ
в патологический процесс
обширен, включает около двухсот внешних и висцеральных проявлений не
р
авнозначных по частоте встречаемости и диагностической значимости, в
связи с этим, прежде необходимо исследовать системные признаки,
хара
к-
терные для синдромов с согласованными критериями (например, симптомы,
приведенные в пересмотренных Гентских критериях
синдрома Марфана
–
классического примера заболеваний соединительной ткани
)
, затем прочие
.
ПРИНЦИПЫ ДИАГНОСТИКИ
НАСЛЕДСТВЕННЫХ НАРУШ
Е-
НИЙ СОЕДИНИТЕЛЬНОЙ Т
КАНИ
Общие
принципы диагностики
Общие подходы
к диагностике
включают комплексный анализ резул
ь-
татов клинических, генеалогических, лабораторных, инструментальных и
молекулярно
-
генетических исследований.
Исследования проводят для выя
в-
ления признаков нарушений соединительной ткани,
определения конкретн
о-
го моногенного синдрома по диагностическим крите
риям или мультифакт
о-
риального нарушения
–
не синдромной формы с признаками не полностью
совпадающими с синдромом с согласованными критериями. Диагностика а
с-
социированных с ННСТ заболеваний проводится по стандартному проток
о-
лу.
13
Клиническое исследование
сос
тоит из сбора жалоб пациента, наследс
т-
венного и семейного анамнеза, оценки фенотипа, антропометрического и ф
и-
зикального исследования.
Необходимо выявить накопление признаков с
о-
единительно
-
тканных нарушений в семье, поэтому важным является ра
с-
спрос о состоя
нии здо
ровья кровных родственников
и
генеалогическое
и
с-
следование членов семьи, по
зволяющее
подтвердить наследственный хара
к-
тер выявленной патологии.
Жалобы пациентов с ННСТ часто обусловлены ассоциированными з
а-
болеваниями, и могут отражать изменения любой
системы или любого орг
а-
на.
Например, избыточную подвижность суставов нередко сопровождают
артралгии, по поводу которых пациент обращается к врачу. Определив пр
и-
знаки ННСТ
–
синдрома гипермобильности суставов, пациента обследуют
для исключения других забол
еваний, в случае их отсутствия диагноз форм
у-
лируют как «синдром гипермобильности суставов».
Лабораторная диагностика
проводится для характеристики состояния
отдельных видов соединительной ткани (собственно соединительной, хрящ
е-
вой, костной, крови, лимфы)
.
В
диагно
стике ННСТ
важную роль играют би
о-
химические методы исследования. Наиболее информативным
и являю
тся о
п-
ре
деления
уровня оксипролина и гликозоаминогликанов в суточной моче, а
также лизина, пролина, оксипролина в сыворотке крови.
Для
диагностики
измен
е
ний
соотношения кол
лагенов разных типов и нарушений
структуры
коллагенового волок
н
а
проводят т
ипирование коллагена методом непрямой
иммунофлюоресценции по Sternberg L.A. при помощи поликлональных ант
и-
тел кфибронектину и колла
гену.
При выявлении
синдрома Элерса
-
Данло
или
несовершенного остеогенеза
выполняют биопсию
кожи с последующим би
о-
химическим анализом коллагена типов I, III и V. В зависимости от клинич
е-
ской и биохимической оценки дальнейший молекулярный анализ проводится
на ДНК, извлеченной и
з культивируемых фибробластов.
При ННСТ и
сследуют
следующие
показатели
обмена соединительной
ткани
:
14
-
основного вещества соединительной ткани (гликозаминогликаны,
фибронектин, фиб
риллин);
-
состо
яния
коллагена (гидроксипролин, маркеры биосинтеза коллагена
т
ипа
I
, аминотерминальныепропептидыпроколлагена типа
I
, маркеры дегр
а-
дации коллагена типа
I
, галактозилоксилизин, поперечные соединения колл
а-
генов
типа
I
,
II
,
III
и
IX
-
п
иридинолин, дезоксипиридинолин);
-
регуляторы обмена коллагена (матриксные
металлопротеиназы и тк
а-
невые ингибиторы матриксных металлопротеиназ, трансформирующий фа
к-
тор роста β
–
TGF
-
β,
тенасцин
Х
, аскорбиновая кислота
)
;
-
макро
-
и
микроэлементы
–
кальций, фосфор, магний, железо, медь, с
е-
ра, кобальт, селен, цинк, маргане
ц, фтор, ва
надий, кремний, бор
;
-
маркеры формирования костной ткани и скорости ее ремоделирования
(остеокальцин, костная щелочная фосфатаза, кальций
—
регулирующие го
р-
моны
–
паратгормон, соматотропный гормон, пролактини витамин
D
3
,
пент
о-
сидин, гомоцистеин в крови и моч
е).
Лабораторные методы исследования не являются патогномоничными.
Инструментальные методы исследования
направлены на диагностику
аномал
ий развития внутренних органов и функционального состояния орг
а-
нов и систем.
Высокая частота
сердечно
-
сосудистых изменений
обусловл
и-
вает обязательное включение в перечень инструментальных исследований
,
помимо ЭКГ, суточного мониторирования ЭКГ (СХМ),
ультразвуково
е
и
с-
следо
вание
сердца и сосудов. Аномалиям развития крупных сосудов
-
во
с-
ходящей ао
рты, легочного ствола
могут сопутствовать
аномалии других о
т-
делов аорты либо других сосуд
истых регионов, которые исследуют методом
компьютерной (КТ) или
магнит
но
-
резонансной томографии (МРТ). Ультр
а-
звуковое исследование органов брюшной полости, моче
-
выдели
тельной си
с-
темы, репродуктивной системы направлено на выявление птоза,
висцерал
ь-
ных
аномалий развития. Рентгенологические методы (исследование
органов
грудной клетки,
тазобедренных суставов, компьютерная томография или
15
МРТ позвоночника) входят в перечень о
бязательных методов исследова
ния
при
моногенных син
дромах (синдром Марфана и др.).
Предположив по результатам
выполненных
исследований
моногенный
синдром
ННСТ, необходимо направить пациента на генетическое консульт
и-
рование для
проведения
дальнейшего обсле
дования.
Оценка фенотипа
Поскольку в
се органы или системы в большей или меньшей степени
оказываются вовлеч
енными в патологический процесс, физикально
пациента
исследу
ют
«с головы до пяток».
Оценку фенотипа проводят выявляя вне
ш-
ние и висцеральные признаки
ННСТ
(Приложение 1)
. Приводим перечень
основных признаков дисморфогенеза, свидетельствующих о СВСТ.
Костные
1.Килевидная деформация грудной клетки;
2. Воронкообразная деформация грудной клетки;
3.Долихостеномелия;
4. Арахнодактилия;
5. Сколиотическая
деформация позвоночника или спондилолистез;
6. Кифоз и кифосколиоз;
7.Ограничение разгибания в локтевом суставе ≤ 170
;
8.
Протрузиявертлужнной впадины (по результатам рентгенологическ
о-
го исследования);
9. Высокое арковидное небо;
10.Лицевые дизморфии:
-
долихоцефалия,
-
энофтальм,
-
скошенные вниз глазные щели,
-
гипоплазия скуловых костей,
-
ретрогнатия;
11. Нарушение роста и скученность зубов;
12. Прямая спина;
13. Ломкость костей.
Кожные
1.
Повышенная
(≥3,0 см)
растяжимость кожи;
2.
Атрофическиестрии (
не связанные с беременностью или прие
мо
м
г-
люкокортикостероидов);
16
3.
Бархатистая кожа за счет обилия пушковых волос разной длины;
4.
Тонкая легко ранимая кожа;
5.
Широкие атрофические рубцы в виде папиросной бумаги;
6.
Келлоидные рубцы;
7.
Моллюсковидные
псевдоопухоли и сфероидные образования в о
б-
ласти локтевых и коленных суставов.
Мышечные
1.
Мышечная гипотония и/или гипотрофия;
2.Грыжи и пролапсы органов и/или послеоперационные грыжи.
Суставные
1.
Гипермобильность суставов (по
P
.
Beighton
);
2.
Медиальное смещение медиальной лодыжки;
3.
Плоскостопие продольное и/или поперечное;
4.
Спондилез;
5.
Спондилолистез;
6.
Вывихи, подвывихи более, чем в одном суставе, или повторяющи
е-
ся водном суставе.
Глазные
1.
Подвывих хрусталика;
2.
Миопия (≥3 диоптрий);
3.
Голубые
склеры;
4.
Аномально плоская роговица (по результатам кератометрии);
5.
Увеличение длинной оси глазного яблока (по результатам УЗИ;
6.
Гипопластическая радужная оболочка или гипопластическая мерц
а-
тельная мышца, вызывающая миоз;
7.
Эпикантус.
Сердечно
-
сосудистая систем
а
1.
Расширение восходящей
аорты;
2.
Пролапс митрального клапана;
3.
Малые аномалии сердца: пролапсы клапанов трикуспидального,
аортального, легочной артерии; аневризма межпредсердной перег
о-
родки (МПП); функционирующее овальное окно (ФОО); асимме
т-
рия трехстворчатог
о аортального клапана (АТАК); множественные
аномально расположенные хорды;
4.
Расширение ствола легочной артерии при отсутствии
клапанного
или периферического легочного стеноза либо другой причины, в
возрасте до 40 лет;
5.
Обызвествление митрального кольца в воз
расте до 40 лет;
17
6.
Расширение или расслоение стенки грудной или брюшной аорты в
возрасте до 50 лет;
7.
Варикозная болезнь вен, развившаяся в юношеском возрасте;
8.
Варикоцеле;
9.
Легкое образование гематом при незначительных ударах.
Респираторная система
1.
Трахеобронхиальная дискинезия;
2.
Трахеобронхомаляция и трахеобронхомегалия;
3.
Апикальные буллы
легких
(по результатам рентгенологического
исследования);
4.
Спонтанный пневмоторакс.
Органы брюшной полости, малого таза, мочевыделительная система
1.
Птоз
органов брюшной полости, почек;
2. Диафрагмальная грыжа;
3. Недостаточность кардии желудка;
4. Дивертикулы пищевода, кишечника;
5.
Аномалии формы и топографии желудка, двенадцатиперстной ки
ш-
ки, желчного пузыря;
6. Долихосигма;
7. Недостаточность баугиниево
й заслонки;
8. Пролапс гениталий у женщин;
9.
Удвоение чашечно
-
лоханочной системы.
Система кроветворения
:
1.
Повышенная кровоточивость;
2.
Г
емоглоби
нопатии;
3.
Т
ромбоцитопатии
.
Определенная совокупность
внешни
х и висцеральных аномалий отн
о-
си
тся к диагностическим признакам разных синдромов ННСТ, вместе с тем
многие из
признаков
могут име
т
ь самостоятельноезначение как изолирова
н-
ный
дефект соединительной ткани.
Помимо анатомических изменений внешних и висцеральных у
бол
ь-
шинства
пациентов с ННСТ
определяют признаки соматоформной вегет
а-
тивной дисфункции, нарушения иммунного статуса.
Малые аномалии развития
Малые аномалии развития (МАР)
определяют при внешнем осмотре и
при исследовании внутренних органов. К внешним МАР относят
аномалии
18
развития кожи
,
костей черепа
,
кисти и стопы (гиперпигментация и депигме
н-
тация кожи, оттопыренные уши, отсутствие мочки уха, долихоцефалия,
энофтальм, скошенные вниз глазные щели, гипоплазия скуловых костей, ре
т-
рогнатия, синдактилия, сандалевидн
ая щель и др.). К висцера
льным МАР
-
изменения строения внутренних органов (удвоение чашечно
-
лоханочного
аппарата почек, добавочная долька селезенки и МАС).
Диагностику ННСТ проводят в несколько этапов
, последовательно в
ы-
являя признаки наследственного системного поражения соедини
тельной тк
а-
ни (внешние и висцеральные) и функционального нарушения систем орг
а-
низма. Получив результаты исследования соответствующие синдрому с с
о-
гласованными критериями, пациента направляют на консультацию к генет
и-
ку. В случае не соответствия критериев ни
одному из известных синдромов,
диагностируют один из мультифакториальных не синдромных фенотипов
и
продолжают наблюдение за пациентом.
Схема диагностического поиска
Начальный
этап
:
-
Оценка ф
енотип
а
-
Наследственный
анамнез
-
Физикальное исследование
-
ЭКГ
-
ЭхоКГ
Рентгенография органов грудной клетки
-
УЗИ органов брюшной полости, почек, щитовидной железы
-
Функция внешнего дыхания
-
Анализ крови общий и биохимический,
с выявлением маркеров
нарушения метаболизма соединительной ткани;
анализ мочи
.
В дальнейшем
исследование проводят по системам, в зависимости о
т
результатов
инструментальных и лабораторных методов.
МОНОГЕННЫЕ СИНДРОМЫ
ИЛИ СИНДРОМЫ С
19
СОГЛАСОВАННЫМИ
ДИАГНОСТИЧЕСКИМИ КРИ
ТЕРИЯМИ
Согласно
каталогу генных болезней
V
.
A
.
McKusick
международные
диагностические критерии согласованы для 7 нозологических форм:
1
.
Синдром Марфана
-
Гентские критерии
LoeysA
.
E
tal
., 2010;
2.
СиндромЭлерса
-
Данло
–
Villefranchecriteria
,
BeightonP
.
etal
., 1998;
3.
Синдромгипермобильностисуставов
-
Brighton
-
Graham
е
criteria
, 2000
;
4.
Несове
ршенныйостеогенез
;
5.
Пролапсмитральногоклапана
;
6.
Семейныйсиндроммарфаноиднойвнешности
-
(
синоним
Loeys
-
,
type
2
B
)
–
критерии
Loeys B.L
.
, 2005.
7.
MASS
-
синдром.
Синдром Марфана
Классическим примером
моногенного ННСТ служит синдром Марфа
на
(СМ)
с аутосомно
-
доминантным типом наследования высокой пенетрантн
о-
стью и различной степенью экспрессивности. В 70
-
85 % случаях заболев
а-
ние является наследственным, в остальных
–
развивается вследствие спо
н-
танных му
таций, часто в виде миссенс
. И
звестно, что патогенез синдрома
связан с мутациями в нескольких генах
(95% случаев)
: гене фибриллина1
(известно около 1000 мутаций)
на хромосоме 15q21.1, гене
TGFβR1
или
TGFβR2
на 9
-
й и 3p24.2
-
P25 хромосоме, что обусловливает к
линическую в
а-
риабел
ьность заболевания
.
В 5
% случаев при
СМ
описывают мутации в α2
-
цепи коллагена типа I.
С
индром Марфана встречается в 1
-
3 случаях на 5000
человек, без расовой и половой детерминированности
.
К особенностям клинической кар
тины при
СМ
относя
тся
многообразие
проявлений, варьирующий возраст больных при появлении первых симпт
о-
мов болезни, хроническое прогредиентное течение, сокращенная продолж
и-
тельность жизни, обусловленная изменением органов
.
Клини
ческая диагностика СМ
основывается на выявлении
сл
едующих
признаков:
20
-
основных
клинических
призн
аков
(расширение аорты и
эктопия
хрусталика)
,
-
системного вовлечения соединительной ткани
с
балльной оценкой,
-
наличию/отсутствию семейного анамнеза,
-
результатам молекулярно
-
генетического исследования.
Оценку
размеров аорты
(Ао)
следует проводить при трансторакал
ь-
ной
ЭхоКГ в продольной парастернальной позиции на уровне синусов Вал
ь-
сальвы и восходящего отдела Ао (необходимо для дифференциального диа
г-
ноза)
при измерении параллельно плоскости аортального клапана и
перпе
н-
дикулярно потоку крови.
Достоверным
при измерении диаметра аорты сч
и-
тают
результат, превышающий нормальное значение, по крайней ме
ре, в о
д-
ном из
трех трансторакальных изображений с коррекцией на возраст, пл
о-
щадь поверхности тела, с интерпретацией в
баллах по предложенной шкале.
На практике измерения корня аорты могут проводиться в систолу или ди
а-
столу. Используемый метод должен соответствовать тому, который прим
е-
нялся обыкновенно специалистом для получения метрических характеристик
сердца.
Далее рас
считывают
z
-
критерий, представляющий разность между и
с-
тинным и должным диаметрами корня Ао с поправкой на возраст. Должный
диаметр корня аорты (ДДКа) определяют по номограмме или формуле
Roman M.J. с соавт. (
Roman M.J., 1989)
. Площадь поверхности тела
(ППТ)
ра
с
считывают по формуле или определяют по номограмме
Дюбуа
(
DuBoisandDuBois
, 1916)
(табл.
2
).
Таблица 2
-
Последовательность расчета
z
-
критерия
1.
1.
Расчет площади поверхности тела (ППТ) человека по формуле Дюбуа
ППТ = 0,007184 · (H · 0,725) · (M
·0,425)
П
ПТ
–
площадь поверхности
тела,
м
2
; H
–
рост человека, см;
М
–
масса тела,
кг
2.
2.
Расчет должного диаметра аорты для данного возраста
ДДКа (см) = 1,92 + 0,74 · ППТ
ДДКа
-
должный диаметр ко
р-
ня аорты
21
3.
3.
Расчет
z
-
критерия:
Z = (ДКа
–
ДДКа) / k
k:
для возраста <20 лет
-
0,18,
20
-
39 лет
-
0,24
40лет
-
0,37
(ДКа
–
диаметр корня аорты на
уровне синусов Вальсальвы
Установлено, что
z
-
критерий
в норме у пациентов молодого возраста с
низкой массой тела может иметь более высокие значения, у пациентов ста
р-
ших возрастных групп с высокой массой тела
-
искусственно заниженное
значение. Увеличением размера аорты считают значение
z
-
критерия ≥2 для
паци
ентов в возрасте старше 20 лет и
z
≥3 для пациентов моложе 20 лет.
В случае невозможности оценки результата при выполнении транст
о-
ракального эхокардиографического исследования используют чреспищево
д-
нуюЭхоКГ,
КТ
или МРТ.
Системное вовлечение соединительной
ткани наряду с основными кл
и-
ническими признаками имеет большое значение. Оценка системных измен
е-
ний, характерных для
СМ
, проводится в баллах (таблица 3
).
Таблица 3
-
Системные изменения при
СМ
и их балльная оценка
Признаки
Баллы
Положительный тест запястья и
тест
большого пальца
3 балла
Положительный тест запястья или
тест
большого пальца
1 балл
Килевидная грудная клетка
2
балла
Воронкообразная или асимметричная грудная клетка
1 балл
Вальгусная деформация стопы (медиальная ротация лодыжки)
2 балла
Плоскостопие
1 балл
Спонтанный п
невмоторакс
2 балла
Дуральная эктазия
2 балла
Протрузия тазобедренного сустава
2 балла
Отношение верхнего сегмента туловища (до симфиза) к ни
ж-
нему< 0,86 и размах рук/рост ≥ 1,05 без выраженного сколиоза
1 балл
Сколиоз илитораколюмбальный
кифоз
1 балл
22
Ограничениеразгибаниялоктевогосустава
(<180°)
1 балл
3 из 5 лицевых признака (долихоцефалия, антимонголоидный
разрез глаз,
энофтальм,
ретрогнатия,
гипоплазия
скуловых ко
с-
тей
)
1 балл
Кожныестрии
1 балл
Миопия ≥ 3 диоптрий
1 балл
Пролапсмитральногоклапана
1 балл
Наиболее значимые диагностические признаки (арахнодактилия, кил
е-
видная деформация грудной клетки, вальгусная деформация
стопы, спонта
н-
ный пневмоторакс, эктазия твердой мозговой оболочки, протрузия тазобе
д-
ренного сустава) получили более высокий балл по сравнению с другими ча
с-
тыми в популяции и менее специфичными для
СМ
признаками. Количество
баллов ≥7 из 20 возможных свидете
льствует о системном вовлечении соед
и-
нительной ткани.
Выявление системных изменений должно проводиться корректно с
учетом рекомендованных методик (прилож
ение
1, 2
)
.
Диагностические критерии СМ изменяются в зависимости от семейной
отягощенности.
В
отсутствии семейного анамнеза
для диагноза СМ достаточными я
в-
ляются следующие признаки:
-
Расширение аорты
-
Ао (
z
≥ 2) и эктопия хрусталика
;
-
Расширение аорты
-
Ао (
z
≥ 2) и мутации гена
FBN
1
;
-
Расширение аорты
-
Ао (
z
≥
2) и системные изменения (≥ 7
баллов
) +
г
енетическое тест
и
рование
(
TGFβR
1/2
,
биохимия коллагена,
COL
3
A
1
);
1
-
Эктопия хрусталика и мутации гена
FBN
1
,
связанные с аневризмой
аорты
.
При сем
ейном
анамнез
е
СМ диагностируют
при выявлении следующих
признаков
:
-
Эктопия
хрусталика
;
-
Системные
изменения (≥ 7 баллов
)+ г
енет
ическое тестирование
23
(
TGFβR
1/2
, биохимия коллагена,
COL
3
A
1
);
1
-
Расширение аорты
-
Ао (
z
≥ 2 у лиц ≥ 20 ≤ 40 лет;
z
≥ 3 у л
иц < 20 лет)
+ Генетическое тестирование (
TGFβR
1/2
, биохимия коллагена,
COL
3
A
1
)
1
.
.
Примечание: Ао
–
ширина аорты на уровне синусов Вальсальвы;
1
-
Исключить сосудистый тип синдрома Элерса
-
Данло, синдром
ы
Loeys
-
Dietz
,
Sprintzen
-
Goldberg
.
Поско
льку клинические признаки при син
д
роме Марфана
возрастзав
и-
симые, в спорадических случаях у людей моложе 20 лет, не
отвечающих ч
е-
тырем условиям (без семейного анамнеза), предложенным в Гентских крит
е-
риях, рекомендуют использовать термин «неспецифическое (неопределе
н-
ное) наследственное
нарушение соединительной ткани»
, «марфаноподобный
фенотип»
и продолжить эхокардиографич
еское наблюдение за корнем аорты.
Диагноз «Синдром Марфана» правомочен только в случае нарастания дил
а-
тации корня аорты (
z
≥
3) и исключения ННСТ с марфаноидным фенотипом
(
табл. 4).
В
случае
оценки системных изменений
7
баллов и/или пограни
ч-
ного значения
расширения корня аорты
z
< 3 в отсутствии мутации гена
FBN1
диагноз синдрома Марфана не правомочен, необходимо
наблю
дение
за ш
и-
риной корня аорты.
В тех случаях, когда установлена спорадическая или семейная мутация
FBN1
, однако,
z
-
критерий не достигает
величины 3,0 следует пользоваться
термином «
вероятный синдром Марфана».У лиц в возрасте >20 лет
возможно
выявление
трех основных альтернативных диагнозов: синдром эктопии хр
у-
сталика (СЭХ), MASS
-
фенотип (миопия, пролапс митрального клапана, п
о-
гра
ничное
-
z
2
увеличение корня аорты, кожные и костные проявления), и
синдром пролапса митрального клапана (ПМК).
Дифференциальный диагноз
СМ
проводят
, основываясь на клинич
е-
ских и молекулярно
-
генетических признаках
(табл.4
)
.
Таблица 4
-
Основные наследственные
нарушения соединительной тк
а-
ни с марфаноидным фенотипом
Синдромы
Ген
Клинические симптомы
24
Синдром Луиса
-
Дитца
TGFβ
R
2
Скелетные проявления
СМ, косолапость, изв
и-
тость артерий, аневризмы
/ диссекции аорты и др
у-
гих артерий в молодом
возрасте, гипертелоризм,
расщепление язы
ч-
ка/неба, кранисиностоз
Семей
ный синдром аневризмы гру
д-
ной
аорты
TGFBR1/2,
ACTA 2
К
остные признаки ма
р-
фано
идной
внешност
и-
отсутствуют, флоккул
ы-
радужки, ретикулярно
е-
ливедо
Семейный синдром аневризмы гру
д-
ной аорты с открытым артериальным
протоком
MYH11
Расслаивающая
ане
ври
з-
ма
грудной
аорты в соч
е-
тании с открытым арт
е-
риальным протоком
Семейный синдром аневризмы гру
д-
ной аорты с бикуспидальным аортал
ь-
ным клапаном
Расслаивающая
ане
ври
з-
ма грудной
аорты в соч
е-
тании с
бикуспидальным
аортальным
клапаном
Синдром извитости артерий
SLC2A10
Г
енерализированная и
з-
витость, удлинение, ст
е-
нозы артерий, лицевые
дизморфии
СиндромЭлерса
—
Данло (со
суд
и-
стый
, артрохала
зийный
, кифосколи
о-
тиче
ский
типы)
COL3A1
,
COL1A2
,
PLOD1
А
среднего калибра,
тяж
е-
недостаточности, пр
о-
свечивающая кожа, и
с-
тонченные рубцы, х
а-
рактерные черты лица
Синдромэктопиихрусталика
FBN1,LTBP2,ADAMT
SL4
П
ризнаки аневризмы
корня аорты
отсутствуют
Г
омоцистинурия
CBS
Т
ромбозы,
задержкаумственного
развития
Врожденнаяконтрактурнаяарахнодакт
илия
FBN2
Контрактуры
,
деформ
и-
рованные(―мятые‖) у
ш-
ныераковины
25
Генетические исследования при синдроме Марфана проводят, ориент
и-
руясь на к
ритер
ии, доказывающие причинную роль
обнаруженной мутации в
гене
FBN1:
1.
Мута
ция,
которая раньше выявлялась в
семье с СМ.
2.
Впервые установленн
ая (Denovo), с подтвержденным
отцовством и
отсутствием за
болевания у родителей, мутация
(одна из пяти приведенных
ниже категорий):
—
нонсенс
-
мутация;
—
делеция/инсерциясо
сдвигом рамки считывания
и без
такового;
—
сплайсинговая мута
ция, оказывающая воздействие
на четко уст
а-
новленную пос
ледовательность сплайсинга или
демонстрирующая измен
е-
ни
е сплайсинга на уровне mРНК/
cДНК;
—
миссенс
-
мутация, затрагивающаяцистеиновые остатки;
—
миссенс
-
мутаци
я, за
трагивающая сохранившиеся ос
татки консе
н-
сусной посл
едовательности эпидермального
фактора роста
((D/N)X(D/N)(E/Q)Xm(D/N)Xn(Y/
F)
,
где m и n
обозначают варьирующееся
к
оличество остатков; D
—
аспара
гиновая кислота, N
—
аспарагин, E
—
гл
у-
таминовая кис
лота,
Q
—
глутамин, Y
—
тирозин, F
—
фенилаланин).
3.
Другие миссенс
-
мутации
: сегрегация в семье, если это
возможно +
отсутствие в 40
0 этнически схожих контрольных
хромосомах, если нет с
е-
мейно
го анамнеза в 400 этнически со
ответствующих контрольных хромос
о-
мах.
4.
Сцепление гаплотипа для n≥6 мейозов с локусом FBN1.
Синдром Элерса
-
Д
анло
Синдром Элерса
-
Данло
–
это
гетерогенная
группа системных наследс
т-
венных заболеваний
,
обусловленная мутациями в генах коллагена. Класс
и-
фикация синдрома Элерса
-
Данло
(Вильфраншские критерии,
Beighton
1998
г.
)
включ
ает
6 типов
синдрома
: классический, гипермобильный, сосуд
и-
стый, кифосколиотический, артрохалазия, дерматоспараксис
, общими пр
и-
знаками которых являются гипермобильность суставов, повышенная раст
я-
26
жимость
кожи
и хрупкость тканей. В таблице 5
приведены основные крит
е-
рии (большие и малые) и
гены
6 типов синдрома Элерса
-
Данло.
Таблица 5
–
Классификационные признаки
, характер наследования
и молек
у-
лярные дефекты 6 типов синдрома Элерса
-
Данло
Большие критерии
Малые критерии
Ген
Классический тип
(
99
% всех случаев), аутосомно
-
доминантное наследование
, ра
с-
пространенность 2
-
5 на 100
000 населения
Повышенная растяжимость кожи
Широкие атрофические рубцы
Гипермобильность суставов
Гладкая бархатистая кожа
Моллюсковидныепсевдоопух
о-
ли
Подкожные сфероиды
Осложнения гипермобильности
суставов (
растяжение,
вывихи,
подвывихи, плоскостопие)
Мышечная гипотония, з
а
держка
моторного
развития
Легкое возникновение экхим
о-
зов
П
роявления
повышенной
ра
с-
тяжимости и слабости
тканей
(грыжа пищеводного отверстия
диафрагмы, анальный пролапс в
детском возрасте, цервикальная
недостаточность)
Хирургические осложнения (п
о-
слеоперационные грыжи)
Положительная семейная ист
о-
рия
COL5A1,
COL5A2
,
COL1A1
Гипермобильный тип
, аутосомно
-
доминатное наследование
, распространенность 1
на
5000
-
10 000
-
15
000 населения
Г
иперрастяжимость
и/или гладкая
бархатистая кожа
Генерализованнаягипермобил
ь-
ность суставов
Рецидивирующие смещения
(подвывихи) суставов
Хронические боли в суст
а-
вах/конечностях
Положительная семейная ист
о-
рия
COL3A1,
тенасцин Х
, то
ч-
но неизвестно
Сосудистый тип
, аутосомно
-
доминантное наследование
, распространенность
1
-
9
на 100
000 населения
Тонкая просвечивающая кожа
Артериальная / интестинальная /
маточная слабость или разрывы
Обширные кровоподтеки и п
о-
вышенная ранимость
Характерное лицо
Акрогерия
Гипермобильност
ь мелких
су
с-
тавов
Разрыв
сухожилий и мышц
Эквиноварусная деформация
стопы (косолапость)
Варикозные вены в юношеском
возрасте
Артериовенозные
,
каротид
но
-
кавернозные фистулы
COL3A1
27
Пневмоторакс / пневмогемот
о-
ракс
Атрофия десневого края
Пол
о-
жительная семейная история
,
внезапная смерть близк
их ро
д-
ственников
Кифосколиотический тип
, аутосомно
-
рецессивное наследование
, очень редкий,
описано 60 случаев
Генерализованнаягипермо
бил
ь-
ность суставов
Врожденная
мышечная гипот
о-
ния
Врожденный
прогрессирующий
сколиоз,
ки
фоз
Слабость склер и
разрыв глазн
о-
го яблока
Ранимость
и гиперрастяжимость
кожи
, атрофические рубцы
Склонность к кровоизлияниям
Разрыв
ы
артерий
Марфаноидная внешность
Уменьшение размеров роговицы
(микрокорнеа)
Остеопения
/остеопороз
Положительная семейная ист
о-
рия
PLOD1
Лизилгидрокс
и-
лаза 1
Артрохалазия
, аутосомно
-
доминантное наследование
, редк
ий
, описано ≈30 случаев
Тяжелая генерализованнаяг
и-
пермобильность суставов с рец
и-
дивирующими подвывихами
Врожденныйдвусторонний
в
ы-
вих бедра
Повышенная растяжимость к
о-
жи
Ранимость
кожи, атрофические
рубцы
Легко возникающие гематомы
Мышечная гипотония
Кифосколиоз
О
стеопения
/остеопороз
COLIA
1,
COL
1
A
2
Дерматоспараксис
, аутосомно
-
рецессивное наследование
, редкий
, описано
≈30 случаев
Тяжелая форма
хрупкости
кожи
Провисающая из
быточная
кожа
Мягкая рыхлая текстура кожи
Легко возникающие
кровои
з-
лияния
Пр
е
ждевременный разрыв
плодных оболочек
Большие грыжи (пупочные, п
а-
ховые)
ADAMTS2
,
Проколлагеновая
N
-
протеиназа
Редкие типы
Дефицит тенасцина Х, аутосомно
-
рецессивный,
аутосомно
-
доминантный?
TNXB
Классический с разрывами сосудов, аутосомно
-
доминантный
COL1A1
Сердечно
-
клапанный, аутосомно
-
рецессивный
COL1A2
Синдром Элерса
-
Данло/несовершенный остеогенез (overlap), аут
о-
сомно
-
доминантный
COL1A1,
COL1A2
С
перивентрикулярной гетеротопией, X
-
связанныйдоминантный
FMNA
Мышечно
-
контрактурный, аутосомно
-
рецессивный
CHST14
28
Спондилодиспластичный, аутосомно
-
рецессивный
SLC39A13
Прогероидный, аутосомно
-
рецессивный
B4GALT7
Кифосколиотический с глухотой,
аутосомно
-
рецессивный
FKBP14
С парадонтозом, аутосомно
-
доминантный
Неизвестно
С дефицитом фибронектина, аутосомно
-
рецессивный
Неизвестно
Для диагностики
синдрома Элерса
—
Данло (P.Beighton
etal
., 1998)
учитывают следующие условия
:
-
наличие 1 большого
и 1 малого признака достаточно для предполож
е-
ния о типе
синдрома Элерса
-
Данло
, требующем молекулярного подтв
ержд
е-
ния;
-
наличие 2 больших признаков достаточно для определенного диагн
о-
за типа синдрома Элерса
-
Данло
-
выявление
малых критериев
позволяет пр
едполагать
наличие
с
о-
стояния, подобного синдрому Элерса
-
Данло
, характер которого будет выя
с-
няться по ме
ре того,
как станет известной его молекулярная основа.
Дифференциальный диагноз проводят с синдромом вялой кожи (
Cutis
Laxa
), гипотонией, синдромом
Loeys
-
, синдромом
Williams
.
Несовершенный
остеогенез
Несовершенный
остеогенез (
osteogenesisimperfecta
)
–
гетерогеннаягруппа ННСТ, характеризующаяся
повышенной
ломкостью
д-
линныхтрубчатыхко
стей,мышечной гипотонией, голубыми склерами.
Заб
о-
левание встреча
ется с частотой 7,2:10000 в общей
популяции, и чаще у пац
и-
ентов с орто
педической патологией
(1:1000). В классификации несоверше
н-
ного остеогенеза
(
RamachandranM
.,
2008)
чаще выделяют
4 типа заболевания
(табл.
6), вместе с тем
в настоящее время известно
15 т
ипов несовершенного
остеогенеза.
Таблица 6
-
Классификация несовершенного остеогенеза (
Ramachan
dranM
.,
2008)
Тип
Генетическийвариант
Клинические признаки
Прогноз
IA
Аутосомно
-
доминантный
Дентиногенезнормальный, костные и
з-
менения умеренные, у 20% кифоз или
кифосколиоз, наличиевставочныхкостей
Благоприят
-
ный
29
IB
Аутосомно
-
доминантный
Несовершенный дентиногенез, костные
изменения не изучены
Не известен
II
Аутосомно
-
доминантный
, спонта
н-
ныемутации, семе
й-
ныймозаицизм
Тяжелыекостные изменения, множес
т-
венныепереломы, вставочныекости с о
т-
сутствиемоссификации
Перинаталь
-
ная смерть
III
Аутосомно
-
доминантный
, редкоа
у-
тосомно
-
рецессивный,
семейныймозаицизм
Несовершенный дентиногенез, прогре
с-
сирующаядеформациядлинныхкостей,
позвоночника, кифосколиоз, гипопл
а-
с
тичные вставочныекости
Инвалидность
IV
A
Аутосомно
-
доминантный
Нормальныйдентиногенез, умеренны
е-
костные изменения, кифосколиоз, гип
о-
пластичные вставочныекости
Благоприят
-
ный
IV
B
Аутосомно
-
доминантный
,
семейныймозаицизм
Несовершенный дентиногенез, костные
изменения не изучены
Не известен
К основнымклиническим
проявления
м
несовер
шенного остеогенеза
относят переломы (часто поперечные, а не косые) трубчатых костей, укор
о-
чение и искривление
конечностей,
слабость связочногоап
па
рата
суставов,
низкий мышечный
тонус, малый
рост и голубые
склеры.
При некоторых т
и-
пах несовершенного остеогенеза наблюдают аномалии развития зубов (пр
о-
зрачные или коричневого
цвет
а
, склонность к выпадению)
;
тонкие голубые
склеры, склонные к перфорации
; деформации позвоночника, грудной к
летки;
отосклероз; гиперрастяжимость кожи; п
атологию
сердца (ПМК, аортальная
недостаточность, вторичная кардиомиопатия, напоминающая дилатацио
н-
ную); гиперкальциемию
.
Рентгенологическая картина свидетельствует о
диффуз
ном
остеопор
о-
з
е
, резком истончении
кор
тикального слоя, умень
шении
поперечника диаф
и-
зов,
расширении
метафизов, сетча
том
рису
нке
г
убчатого вещества, множес
т-
венных костных мозолях
и деформации скелета.
В диагностике несовершенного остеогенеза учитывают следующие
данные:
-
семейный анамнез
,
-
кли
нические признаки,
30
-
результаты рентгенологического
исследования,
-
результаты
иммун
но
-
гистоморфометр
ического исследования,
-
данные
исследования коллагена типа
I
в биоптате подвздошной кости
или кожи,
-
результаты
молекулярно
–
генетического анализа.
Синдром гипермобильности суставов
Гипермобильный синдром
-
это увеличение подвижности малых и
крупных суставов относительно стандартной подвижности для любого во
з-
раста, пола и расы, после исключения системных заболеваний, прежде всего
ревматических.
У
здоро
вых людей
подвижность суставовснижается с возра
с-
том, у женщин уровень выше, чем у мужчин, у выходцев из Азии
подви
ж-
ность суставов наибольшая,
у европей
цевнаименьшая
. Гипермобильность
суставов встречается приобретенная под влиянием тренировок
(артисты б
а-
лета
, гимнасты)
.
Наиболее часто гипермобильность суставов
определяют
у
женщин 16
-
30 лет и у мужчин 16
-
20 лет, снижение степени ее выраженности
наблюдается у мужчин к 20
-
30, а у женщин
-
к 30
-
40 годам. У детей до 3
–
х
лет у каждого второго ребенка определяют ги
пермобильность суставов.
Различают локализованную, с вовлечением
одного или нескольких су
с-
тавов, и генерализованную
гипермобильность
, с вовлечением многих суст
а-
вов.
Термин «с
индром гипермобильности
суставов
»
(
G
.
N
.
Kirk
,
B
.
M
.
Ansell
,
E
.
G
.
Bywaters
,
1967 г
.)предложен
для определения состояния генерализова
н-
ной гипермобильности суставов, сопровождающегося у пациентов субъе
к-
тивными болезненными ощущен
ия
ми
начально неизмененных
околосу
ста
в-
ныхтканей.
Распространенность синдрома гипермобильности суставов в п
о-
пуляци
и 7
-
65%.Гипермобил
ьность суставов может быть одним
из
проявл
е-
ний
моногенных
синдромов
и
мультифакториальных не
синдромных форм
ННСТ.
К причинам развития гипермобильности суставов относят
мутацииг
е-
нов, кодирующих коллаген, эла
стин, фибриллини
тенасцин Х
.
Повышенная
растяжимость эластических структур внеклеточного матрикса соединител
ь-
31
ной ткани приводит к снижению прочности околосуставных тканей: связок,
сухожилий, их синовиальных влагалищ, бурс, фасций. Развивается избыто
ч-
ная растяжимость околосуставных тка
ней и повышенная подвижность суст
а-
вов. Повышается риск развития вывихов, подвывихов, вследствие которых
происходит травматизация суставов.
Подвижность
суставов
оценивают
по модифицированному
BeightonP
.
H
. методу, предложенному в 1964 г.
Carter
и
Wilkinson
.
Проводи
т-
ся исследование симметричных суставов, подвижность оценивается по 9
балльной шкале. Баллы суммируют, в случае превышения общим показат
е-
лем 4, диагностируют гипермобильность суставов. Проводят последовател
ь-
но пять тестов:
1. Пассивное сгибание на 9
0º метакарпального сустава
V
пальца обеих
кистей
–
по одному баллу за каждый сустав.
2. Пассивное сгибание
I
пальца к предплечью при сгибании лучезап
я-
стного сустава
–
по одному баллу за каждый сустав.
3. Переразгибание в обоих локтевых суставах более 10º
–
по одному
баллу за каждый сустав.
4. Переразгибание в обоих коленных суставах более 10º
–
по одному
баллу за каждый сустав.
5. При наклоне туловища вперед касание ладонями пола при фиксир
о-
ванных коленных суставах
–
1 балл.
Британски
м ревматологическим общ
еством
(
P
.
Beightonetal., 1998)
б
ы-
ли разработаны
Вил
ьфранш
ские
диагностические критерии (Брайтоновские),
получившие признание специалистов многих европейских стран. Согласно
Брайтоновским критериям синдром гипермобильности диагностиру
ют
по
большим и малыми признакам
у лиц 16
-
85 лет
(Brighton, 1998г)
:
Большие признаки:
1.П
оказатель
Beighton
≥
4/
9 (в настоящее время либо в прошлом)
*
,
2.А
ртралгия длительностью
3 месяцев с вовлечением
4 суставов
*
.
Малые признаки:
32
1. П
оказатель
Beighton
1
-
3/9 (0
-
3 у
пациен
тов>
50 лет)
*
;
2.А
ртралгия (1
-
3 сустава) или боль в спине либо спонд
и-
лез/спондилолистез
*
;
3. Д
ислокация
≥2 суставов
либо одного сустава
1 раза;
4.
П
оражение
≥3
околосуставных образований (эпикондилит, тендос
и-
новит, бурсит и т.д.);
5.М
арфан
оидный габитус
;
6. С
трии, гиперрастяжимость кожи, истонченная кожа либо патолог
и-
ческое образование рубцов;
7. Н
ависшие веки, миопия, антимонголоидный разрез глаз;
8.В
арикозные вены, гр
ыжа, пролапс матки/прямой кишки.
Примечание: *
-
сочетание больших
и
малых признаков 1 и 2,
соотве
т-
ственно, взаим
н
оисключается.
Синдром
гипермобильности диагностируют
(
R.Grahame,
2000
г.
)
при
наличии двух больших или одного большого и двух малых критериев, либо
четырех малых критериев. Ориентироваться на два малых критерия
можно в
том случае, если у пациента имеется родственник первого порядка с синдр
о-
мом гипермобильности суставов
.
Малые критерии синдрома гипермобильн
о-
сти суставов
дополнены
и другими
признаками:
пролапс митраль
ного клап
а-
на, полая стопа, брахидактилия
, деформа
ция грудной клетки, сандалевидная
щель стопы, сколиоз, Halluxvalgus
(
Бе
ленькийА.Г.)
.
Наблюдают и другие вне
суставные изменения, ассоциированные с г
е-
нерализованным синдромом гипермобильности суставов: беспокойство, ка
р-
пальный туннельный синдром, мальформаци
я
Chiari
тип
I
,
хронический з
а-
пор, синдром хронической усталости, хронический региональный болевой
синдром, нарушения координации, недержание мочи и фекалий, фибромиа
л-
гия, дистония, функциональные заболевания желудка и кишечника, диафра
г-
мальная грыжа, прола
пс митрального клапана, персистирующая головная
боль, пролабирование тазовых органов, постуральная тахикардия, ректальная
дисфункция, соматосенсор
ные расстройства,
дистресс.
33
Диагноз синдрома гипермобильности суставов (клинический и молек
у-
лярный) вероятен п
ри исключении других ННСТ (синдром Марфана, тип
ы
синдрома Элерса
-
Данло и др.).
MASS
-
синдром
MASS
-
синдром
(
MASS
-
фенотип
)
-
акроним,
обозначающий
латинскую
транскрипцию клинических проявлений синдром
а:
миопия (
Myopia
),
пролапс
митрального клапана (
Mitralvalveprolapse
), расширение аорты
(
Aoticdilatation
), изменения кожи (
Skin
)
и
скелета (
Skeleton
)
.
Заболевание х
а-
рактеризуется
клиническим полиморфизмом и фено
типически подобен
СМ с
неполным набором клинических проявлений. Согласно Гентским критериям
ди
агноз «MASS
–
синдрома» правомочен у лиц ≥ 20 лет с признаками ми
о-
пии и/или ПМК в сочетании с пограничным расширением корня аорты (
z
≤
2), наличием минимум одного скелетного признака и признаков СВСТ (≥
5).
MASS
-
фенотип может включать случаи
синдрома Марфа
на с неполным
н
а-
бором признако
в, включенных в упомянутые кри
терии. При отсутствии по
л-
ного набора крите
риев,
необходимых для
диагностики синдрома Марфана,
как показали
исследования
(Faivre L.
E
tal., 2008), признаки расшире
ния ао
р-
ты
появляются в более
позднем возрасте, несмотря на то,
не снижает
ся
опа
с-
н
ость развития осложнений. Паци
енты с MASS
-
фено
типом нуждаются в д
и-
намическом
наблюдении для
своевременного выявления анев
ризмы аор
ты.
Семейный синдром марфаноидной внешности
–
синдром
Loeys
-
Семейный
синдром марфаноидной внешности
(синоним
Loeys
-
,
т
ype
2
B
, ранее синдром Марфана тип 2
B
)
обусловлен гетер
о-
зигот
ной
мутацией вгене
TGFβR
2
на хромосоме3
p
22
,
вызывающей наруш
е-
ния эластогенеза
и катаболизма коллагена
.
Тип наследования аутосомно
-
доминантный.
Диагностируютсиндром
Loeys
-
Dietz
по
следующим
клиническим пр
и-
зна
кам
:
34
-
гипертелоризм;
-
волчья паст
ь или раздвоенный небный язычок;
-
аортальные и артериальные аневризмы, извитость и диссекции арт
е-
рий;
-
вовлечение костной системы:
арахнодактилия, сколиоз, воронкоо
б-
разная/к
илевидная
деформация
гр
удной клетки и долихостеномелия,
реже встречаются контрактуры пальцев кистей и стоп, косолапость,
краниостеноз;
-
гипермобильность суставов;
-
врожденные (дефект
межпредсердной перегородки, открытый арт
е-
риальный проток и др.) и приобретенные пороки сердца;
-
тонкая просвечивающая или бархатистой текстуры кожа;
-
аномальное соединение спинного и головного мозга (мальформация
Киари).
Для синдрома
Loeys
-
не
характерна эктопия хрусталика.
Ра
з-
рыв/
диссекция аорты
возникает
спонтанно при ширине аорты 4,0 см.
В диа
г-
ностике синдрома значительную роль играет семейный анамнеза, при кот
о-
ром выявляют изменения костной и/или сердечно
-
сосудистой системы у ро
д-
ственников п
робанда.
Синдром пролапса митрального клапана ― первичный пролапс
митральн
ого
клапана
Первичный п
ролапс митрального клапана
(ПМК)
-
это синдром. проя
в-
лением которого является
смещени
е
митральн
ой
створ
ки (
-
ок)
на 2 мм и более
выше уровня фиброзного кольца митрального клапана
в левое предсердие во
время систо
лы
(по результатам эхокардиографического исследования)
в с
о-
четании с клиническими признаками
системного вовлечения соединительной
ткани.
Согласно пересмотренн
ым в 2010 г. Гентским критериям синдром
ПМК диагностируют в случае отсутствия эктопии хрусталика и расширения
аорты (
z
<2), при наличии системного вовлечения соединительной ткани <5
баллов
(табл
.
).
35
Первичноепролабирование створок митрального клапана
отно
сится к
генетическим синдромам, в
стречается как спорадический и
ли
семейный тип
с аутосомно
-
доминантным типом наследования и вариабельностью пене
т-
рантности 30
-
50%, а также Х
-
сцепленное. Известны три локуса на хромос
о-
мах
16p11
-
P12, 11p15.4 и 13q31
-
32,
сцепленных с ПМК, но специфический
ген не описан. По меньшей мере
,
16 генов
известны в регионе, которы
й может
быть ответствен
ен
за клапанное ремоделирование
.
Локус на Х хромосоме ко
-
сегрегирует с
редкой формой ПМК
-
X
-
связанной миксоматозной
клапан
ной
дистр
офией
, при которой
известны
три
мутации
филамина
А
p.Gly288Arg,
p.Val711Asp и 1944
-
ВР
(Kyndt F.
e
tal., 2007; Lardeux A.
e
tal., 2011).
В популяции по результатам
ЭхоКГ исследования
ПМК встречается с
частотой 1
-
2,5%, по результатам Framingham исследова
ния
–
2,4%
, при а
у-
топсии
–
8%
(Трисветова Е.Л. Юдина О.А.,
2006 г.).
Причины развития
первичного
ПМК достаточно разнообразны: нар
у-
шения
кардиогенеза с изменениями
внутрисе
рдечной архитектоники и н
е-
полным
функциональ
ным
соответствие
м
отдельных компонентов клапанного
митрального комплекса друг дру
гу
;
нарушения экстрацеллюлярного матри
к-
са с изменением механических свойств соединительной ткани;
миксомато
з-
ное перерождение тканей сердца; нарушения вегетативной иннервации сер
д-
ца; внутриткан
евой дефицит магния и т.д.
Морфологической основой первичного ПМК часто является м
иксом
а-
тозное перерождение тканей сердц
а (фиброэластический дефицит)
-
генет
и-
чески обусловленное разрушение нормальной архитектоники фибриллярных,
коллагеновых и эластических
структур соеди
нительной ткани.
В измененных
створках определяется избыточный коллаген III типа, снижение уровня м
о-
лекулярной организации коллагеновых волокон.
В
патогенезе семейного
ПМК
отмечают нарушения
соотношения и структуры не только
COL
3
A
1,
но
и
COL
1
A
1,
COL
1
A
2,
COL
5
A
2
,возможно, участие
TGF
-
β(рис.
1
).
Миксоматозпротекает с одновременным пораже
нием многих
соедин
и-
тельнотканных структур сердца:
створок,
пристеночного эндока
р-
36
да.
Поражение затрагивает в основном фиброзный слой, играющий роль «с
о-
единительнотканного скелета» митральной створки.
фиброзного кольца,
створочных
и аномально расположенных хорд.
Выраженность миксоматоз
а-
при ПМК может варьировать в очень широких пределах
—
от минимальных
субклинических до тяжелых распространенных форм
.
Рис
унок1
-
Схема механизмов формирования миксоматозного ПМК с
участием металлотионеинов
–
низкомолекулярных белков, регулирующих
по
ступление в клетку цинка и меди, и
TGF
-
β2, активирующего интерстиц
и-
альные клетки, аккумулирующего протеогликанверсикан и подавляющего
активность
ADAMTS
Клинические признаки
Несмотря на
то, что в некоторых случаях (20
-
60 %
) ПМК не проявляе
т-
ся аускультативными патологическими симптомами, он представляет собой
клинико
-
анатом
ический синдром со значительным полиморфизмом призн
а-
ков.Основными
клиническими признаками ПМК
являются
вегетативная ди
с-
функция, ортостатическая недостаточность, артериальная гипотензия,
ари
т-
мии сердца, нарушения реполяризации желудочков на ЭКГ.
37
Нарушения
сердечного ритма при ПМК возникают у 79 % больных,
а
если
при этом еще имеет место синдром преждевременного возбуждения
желудочков,
—
то у 92,3 %. Среди них
,
в первую очередь
,
следует назвать
желудочковую и предсердную экстрасистолию, желудочковую и парокси
з-
мальную наджелудочковую тахикардию,
фибрилляцию
предсердий (пост
о-
янная и пароксизмальная формы), внутрипредсердные, атриовентрикулярные
блокады, синдром слабости синусового узла.
Системные изменения соединительной ткани диагностируют, ориент
и-
руясь на приз
наки дисморфогенеза. Количественная (балльная) оценка пр
о-
водится согласно рекомендациям для диагностики синдрома Марфана
.
Аускультация сердца
Характерную аускультативную картину создают интермиттирующий
систолический щелчок, средне
-
и/или позднесистолическ
ий шум в точке п
р
о-
екции митрального клапана
, нестабильность звучания шума.
Местом наилучшего выслушивания систолических щелчков и шумов
при ПМК является верхушка сердца, а также прекардиальная область между
верхушечным толчком и левым краем грудины в
3
—
4
-
м межреберье, знач
и-
тельно реже
—
внутри от левого края грудины или середины грудины на
уровне прикрепления 3
—
4
-
го ребер слева.
Эхокардиографическая диагностика ПМК
ЭхоКГ относится к самым и
нформативным неинвазивным метода
м д
и-
агностики ПМК. Его чувствит
ельность и специфичность составляют соотве
т-
ственно 87
-
96% и 87
-
100
%.
ПМК диагностируют при максимальном систол
и-
ческом смещении створки за линию кольца митрального клапана в парасте
р-
нальной продольной позиции более 2 мм при смещении зоны коаптации
створок за
линию кольца
.
Глубину прогибания
измеряют от фиброзного
кольца митрального клапана (от точки крепления передней створки) до то
ч-
ки крепления задней створки митрального клапана, т.е. до места наибольш
е-
го про
гибания
створки или ее сегментов. В случае необхо
димости проводи
т-
38
ся сегментарная диагностика с определением положения и состояния трех
сегментов каждой створки митрального клапана
.
Пролабирование одной или обеих створок митрального клапана или их
сегментов в систолу в полость левого предсердия считается
истинным только
в том случае, если оно регистрируется не менее чем в двух эхокардиограф
и-
ческих позициях: апикальной четыр
ехкамерной или двухкамерной и п
ар
а-
стернальной по длинной оси левого желудочка и подтверждается при иссл
е-
довании в разных режимах работы
(М
-
, В
–
режиме, допплерографии).
По мнению
T
.
.(1991), чувствительность ультразвукового
метода исследо
вания в выявлении миксоматоза
составляет 78%, специфи
ч-
ность 80%. Измерение толщины створоквыполняют в фазу диастолы в сре
д-
ней трети створки, вне
зоны отхождения створочных хорд
,
нормальная то
л-
щина
створки составляет 1 мм.
Ультразвуковые признаки утолщения порции
или всей створки коррелируют с морфологическими признаками степени в
ы-
раженности миксомато
за.
Согласно современным
представлениям, наиболее значимым является
утолщение створки ≥5мм. При толщине створки менее 5 мм в диастолу ПМК
считают неклассическим, увеличени
е толщины створки более 5 мм
-
класс
и-
че
ский
ПМК
, при котором существует высокий риск
развития серьезных о
с-
ложн
ений
.
Определение степени митральной регургитации
проводят
согласно р
е-
комендациям АНА
/АСС (Bonow R.O. etal., 2006), измеряя диаметр
перешейка
venacontracta
и радиус проксимальной части регургитирующей
струи (
PISA
)
, рассчитывают
объем регургитации и площадь
отверстия
р
е-
гургитации.
Измерение
venacontracta
проводят в парастернальной позиции
по длинной оси левого желудочка на увеличенном изображении.
При
ПМК
характерной
является высокоскоростная и эксцентрич
ная
митраль
ная
регу
р-
гитация, возникающая в конце
систолы. Количественную оценку размеров
камер сердца, массы и функции желудочков про
водят согласно р
екомендац
и-
ям (
LangR
.
M
.
.
,
2006).
39
Оценка диастолической и систолической функции левого желудочка
при ПМК является важной
составляющей ЭхоКГ
-
исследования. Изменения
внеклеточного матрикса миокарда приводят к нарушению диастолической
функции, при тяжелой степени митральной недостаточности (иногда и не
тяжелой)
–
к систолической дисфункции левого желудочка.
П
отенциальные сер
ьезные осложнения
при ПМК
включают
следующие
состояния:
-
внезапную сердечную смерть,
-
сердечную недостаточность,
-
митральную недостаточность,
-
инфекционный эндокардит,
-
тромбоэмболию
мозговых сосудов
,
-
фибрилляцию предсердий.
Стратификацию риска при синдроме ПМК (Сторожаков Г.И., 2001 г.)
проводят учитывая
наличие следующих
факторов:
-
аускультативные данные,
-
глубинупролабирования створки
(Мухарлямов Н.М., 19
81
г.),
-
выраженность
миксоматоза створок,
-
степень
митральной регурги
тации,
-
наличие/отсутствие
фибрилля
ции
предсердий,
-
сохранение/
снижение сократительной функции миокарда и др.
У большинства пациентов с ПМК прогноз благоприятный, ожидаемая
продолжительность жизни не отличается от популяционной.
В случае нарастания степен
и митральной недостаточности,
привод
я-
щей к дилатации левого предсердия и левого желудочка,
развитии фибри
л-
ляции предсердий, дисфункции (систолической) левого желудочка и серде
ч-
ной недостаточности прогноз неблагоприятный. Выраженный миксоматоз
створок
митрального клапана, осложняется разрывом створочных хорд, н
а-
рушениями ритма и проводимости сердца, инфекционным эндокардитом,
прогрессирующей сердечной недостаточностью.
40
Пролапс митрального клапана встречается как плейотропное проявл
е-
ние многих
ННСТ, в
сл
учае
выявления синдрома с согласованными крит
е-
риями
речь не идет о первичном синдроме ПМК, пролабирование створки (
-
ок) расценивают как малую аномалию сердца. Редко описывают ПМК как
изолированную аномалию, не сопровождающуюся системными изменениями
соедин
ительной ткани.
МУЛЬТИФАКТОРИАЛЬНЫЕ
НЕ СИНДРОМНЫЕ ФОРМЫ
ННСТ
К
не синдромным фо
рмам относятся проявления ННСТ полигенно
-
мультифакториальной природы,
не полностью соответствующие диагност
и-
ческим критериям определенных синдромов, вместе с тем, также имеющие
признаки
наследственной
патологии
. В русско
язычной литературе не си
н-
дромные формы называли
недифференцированной дисплазией соединител
ь-
ной ткани
(Яковлев В.М., Нечаева Г.И., 2009)
. По
мнен
ию Земцовского Э.
В.
(2012 г.)
,
термин «дисплазия соединительной ткани» в равной степени отн
о-
сится к синдромным (дифференцированным) и не синдромнымформам
ННСТ. К не синдромным формам относятся
марфано
подобный фенотип,
элерсоподобный фенотип, неклассифици
руемый фенотип.
Марфаноподобный фенотип
Марфаноподобный фенотипдиагностируют после исключения ННСТ с
марфаноидным фенотипо
м при выявлении пограничного расширения корня
аорты
(
z
≤ 2
), миопии ≤ 3
,0 диоптрий
и кост
ных признаков СВСТ (
≤
5
ба
л-
лов).
Элерсоподобный фенотип
Элерсоподобный фенотип
диагностируют после исключения синдрома
Элерса
-
Данло
и моногенных ННСТ с элерсоподобным фенотипом. Элерс
о-
подобный фенотип
включает
состояния
от «неполного» синдрома Элерса
–
Данло до весьма легких и клинически
менее значимых состояний
в случае
41
выявления
≥ 2
малых признаков вовлечения кожи
в сочетании с малыми
проявлениями вовлечения мышц, суставов, сосудов
(Вильфраншские крит
е-
рии,
Beighton
etal., 1998 г.). Несомненно субклинические проявления шести
подтипов
синдрома Элерса
-
Данло, а также другие неклассифицированные
варианты ННСТ могут быть отнесены к элерсоподобному фенотипу, всле
д-
ствие упрощенности предложенных диагностических критериев.
Следующие признаки относят к диагностически значимым
«
малым»
:
-
гладк
ая, бархатистая кожа
-
тенденция к растяжимости кожи (2,5
-
3,0 см)
-
келоидные рубчики, атрофические стрии
-
экхимозы/петехии/носовые кровотечения
-
мышечная гипотония/грыжи/птозы органов
-
гипермобильность, вывихи, подвывихи суставов, плоскостопие,
косолап
ость, дисфункция височно
-
нижнечелюстного сустава
-
варикозные расширения вен в подростковом возрасте
-
о
тягоще
нный семейный анамнез
Неклассифицируем
ый фенотип
Неклассифицируем
ый фенотипдиагностируют после исключения
м
о-
ногенных
Н
НСТ, марфаноподобного
и элерсоподобного фенотипов
мульт
и-
факториальных не синдромных форм
, при выявле
нии ≥ 5
признаков СВСТ,
наследственной отягощенности
по соединительнотканной патологии, лабор
а-
торных маркеров нарушения метаболизма соединительной ткани
.
Поскольку пересмотр Ген
тских критериев не дает ответа на вопрос о
тактике ведения и лечении пациентов старше 20 лет с числом баллов систе
м-
ного вовлечения соединительной ткани 5 и более, дальнейшее накопление
знаний о клинической значимости такого вовлечения с клинической точки
з
рения представляется особенно важным.
ФОРМУЛИРОВКА ДИАГНОЗА ПРИ ННСТ
42
В МКБ
-
Х отражены основные моногенные ННСТ и несколько насле
д-
ственных синдромов:
Q 78.0
Несовершенный остеогенез. Врожде
нная ломкость костей.
Q 79.6 Синдром Элерса
–
Данло
Q 87.4 Синдром
Марфана
I 34.1 Пролапс митрального клапана
М 35.7 Гип
ермобильный синдром разболтанно
сти, излишней подви
ж-
ности. Семейная слабость связок.
У пациентов с
мультифакториальными не синдромными формами
(марфан
оподобный фенотип, элерсоподобный фенотип,
неклассифицир
у
е-
м
ый фенотип)
кодируют основные клинические проявления, рубрифицир
о-
ванные в МКБ. Полиорганные поражения кодируют несколькими шифрами,
подчеркивая системность поражения при ННСТ. Формулируя диагноз, пер
е-
числяют ведущие, значимые признаки, харак
теризующие синдром или фен
о-
тип, с тем, чтобы он был понятен при последующем контакте с врачом.
Примеры формулировки диагноза приведены ниже:
1.
Синдром Марфана: аневризма восходящей аорты, пролапс митрал
ь-
ного капана (передняя створка 5,0 мм), митральная ре
гургитация 2 ст., ао
р-
тальная регургитация 3 ст., персистирующая фибрилляция предсердий та
х
и-
систолическая;
ХСН ФК
II
(
НК
II
А); сколиозгрудногоотделапозвоночника,
комбинированноеплоскостопие, миопия.
2.Первичный миксоматозный пролапс м
итрального клапана (А2
-
5
мм,
Р1
-
4 мм), митральная регургитация
II
ст., сино
-
атриальная блокада, частая
наджелудочковая экстрасистолия, аномально расположенные хорды левого
желудочка множественные, ХСН ФК
I
(НК
I
); сколиозгрудногоотделапозв
о-
ночника, плоскостопие,
асимметриягруднойклетки, миопия, гипермобильн
о-
стьсуставов 5/9
по Бей
тону); поперечное плоскостопие; варикозная бо
лезнь
веннижних конечностей, хроническая венознаянедостаточность
I
; сомат
о-
формная вегетативная дисфункция.
В диагноз не выносится
формулировка
―нас
ледственные нарушения с
о-
43
единительнойткани‖
, дисплазиясоединительнойткани‖, или ―синдромдиспл
а-
зиисоединительнойткани‖, названия не синдромных
фенотипов,
поскольку
они
не предполагаютконкретнойпатологии с известнойэтиологией и патог
е-
незом и отсутствуют в МКБ
-
10.
АНЕВРИЗМА/ДИССЕКЦИЯ
ТОРАКАЛЬНОЙ АОРТЫ ПР
И
ННСТ
Понятие «аневризма» аорты включает локализованное или диффузное
расширение
артерии более чем на 50% от нормального диаметра
сосуда
.
Аневризмы
/диссекции
аорты встречаются у 1
-
2% населения, расширение
любой части грудной аорты (восходящей, дуги, нисходящей) сопряжено с
высокой смертностью, заболеваемостью и хирургическими процедурами.
При
разрыве торакальной аорты отмечают 94
-
100% смертность.
При
СМ
наруш
ены эластические свойства аорты,
обычно на всем пр
о-
тяжении,
что в свою очередь приводит к прогрессированию изменений жес
т-
кости
стенок и расширению аорты, наиболее часто в грудном отделе аорты.
Признаки дегенерации медии
(
потеря гладкомышечных
кл
е-
ток,
фрагментация или потеря эластичных
волокон
, увеличение
протеоглик
а-
нов
)
выявляют более, чем на 50% площади стенки аорты.
Р
асширение аорты
происходит
постепенно
медленно
(0,1 см в год) либо более быстрыми темп
а-
ми (0,2
-
0,3 см в год)
,
часто на уровне синусов Ва
льсальвы,
в отличие от си
н-
дрома
Loeys
-
Dietz
, при котором разрыв торакальной аорты манифестирует
без предварительного изменения ширины сосуда.
В случае бикуспидального аортального клапана, встречающегося
у 1
-
2% населения значительная часть пациентов
(50%)
подвержена риску разв
и-
тия аневризмы восходящей аорты с предрасположенностью к диссекции или
разры
ву с максимальным расширением
над сино
-
тубулярным соединени
ем и
восходящей аорты.
44
При сосудистом типе
синдрома Элерса
-
Данло разрывы аорты или л
ю-
бой артерии мыш
ечного типа среднего или большого калибра происходят без
предварительного расширения.
Развитие аневризмы брюшного отдела аорты связыва
ют с высоким с
ы-
вороточным уров
нем тенасцина
-
X
и уменьшением его содержа
ния в ане
в-
ризматической
ткани (
ZweersM
.
C
.
etal
.,
2004).
Клинические проявления расширения или аневризмы аорты
отсутс
т-
вуют или
весьма скудные
(дисфагия, осиплость голоса, боль в грудной клетке
и/
или спине, признаки аортальной недостаточности)
, в связи с этим основное
значение отводят инструментальным методам исследования.
Визуализ
ация
торакальной аорты
(ЭхоКГ, КТ, МРТ)
относится к основным методам
выя
в-
ле
ния
расширения или аневризмы аорты
.
Поскольку встречается расширение
не только торакальной
аорты, но и других отделов,
при ННСТ
рекомендуют
визуализацию аорты на всем протяжении.
Инструментальное исследование
Согласно рекомен
дациям по диагностике и лечению больных с забол
е-
ваниями грудной аорты (
HiratzkaL
.
F
.,
.
2010 г.) визуализация торакальной
аорты
с помощью КТ или МРТ, в некоторых случаях ЭхоКГ, считается еди
н-
ственным эффективным подходо
м к выявлению аневризмы аорты и
оц
енке
риска развития осложнений.
Выполнение
ЭхоКГ
при СМ
рекомендуется в момент установлен
ия д
и-
агноза для оценки диаметра корня
аорты и восходящей
аорты. Через 6 мес
рекомендуется повторное обследование для оценки скорости увеличения
аорты (Класс
I
,
уровень доказательности С)
.
При подтвержденной
стабильн
о-
сти диаметра аорты у больных с СМ
рекомендуется ежегодная визуализация.
Есл
и максимальный
размер аорты достигает 4,5 см или более или отмечается
его существенное увеличение по сравнению с исходным, следует учитывать
обоснованность более частого применения методов визуализации (Класс
I
,
ур
овень доказательности С).
У больных с синдромом Луис
—
Дитца или подтвержденными генетич
е-
45
скими мутациями, которые предрасполагают к развитию расширения и ане
в-
ризмы аорты, полная визуализация аорты должна выполняться в момент у
с-
тановления диагноза, а также сп
устя 6 мес для оценки возможного расшир
е-
ния аорты
(Класс
I
, уровень доказательности С). Ежегодно выполняют МРТ с
оценкой кровообращения, начиная с сосудов головного
мозга и до сосудов
таза (
Класс
I
, уровень доказательности В).
При стандартном обследовании
любого больного, обращающегося с
жалобами, которые могут указыва
ть на острое расслоение грудной
аорты,
следует выполнять оценку предварительного риска развития
заболевания, р
е-
зультаты которой
могут быть использованы для определения тактики диа
г-
ностических
вмешательств.
Высокий риск развития диссекции аорты выявляют в
случае
(Класс
I
,
уровень доказательности В)
:
-
синдрома Марфана, синдрома Луис
—
Дитца, сосудистого синдрома
Элерса
—
Данло, синдрома Тернера или других диффузных заб
ол
е-
ваний соединительной
ткани;
-
мутации
генов, при которых имеется предрасположенность к разв
и-
тию аневризмы/диссекции (
FBN
1
,
TGFBR
1
,
TGFBR
2
,
ACTA
2
и
MYH
1)1
;
-
семей
ного анам
нез аневризмы/диссекции грудной
аорты;
-
указаний
на порок аортального клапана;
-
недавно выполненных вмешательствах на
аорте (хирургические или
чрескожные катетерные);
-
указаний
на аневризму грудной
аорты
.
О высокой вероятности диссекции аорты свидетельствует
характер
б
о-
ли
в грудной
клетк
е, спине или живот
е
(Класс
I
, уровень доказательности В)
:
-
внезапно или мгновенно развивш
аяся боль
;
-
высокая интенсивность боли;
-
разрывающий, мучительный
или остры
й
характер боли
.
К результатам исследования, указывающим на высокую вероятность
46
диссекции аорты
, отн
осятся: дефицит пульса, разница
в систолическом АД
более 20 мм
на обеих руках
, очаговые неврологические симптомы, впервые
появивишийся шум аортальной недостаточности
(Класс
I
, уровень доказ
а-
тельности В)
.
МАЛЫЕ АНОМАЛИИ СЕРДЦ
А
Малые аномалии
сердца (МАС)
рассматривают как
наследуемые или
врожденные
структур
ные
отклонения от
нормального анатомического стро
е-
ния
клапанного аппарата сердца и/или его соединительнотканного каркаса,
включая магистральные сосуды,
органов, не связанные с анатомо
-
физиологическими особенностями детского возраста, при определенных у
с-
ловиях приводящие к н
арушению функции.
К
МАС
относят
пролапсы клапанов
-
трикуспидального, аортального,
легочной артерии; аневри
зму МПП
;
ФОО
;
АТАК
; множественные
АРХ
.
МАС встречаются при многих наследственных синдромах и фенотипах, в р
я-
де случаев они имеют самостоятельное клини
ческое значение (ФОО, ане
в-
ризма МПП,
АРХ).
ФОО
по результатам аутопсии встречается в 20% случаев.Клинические
проявления часто отсутствуют, вместе с тем,
осложнения в виде парадо
к-
сальной
эмбо
лии
(прохождение эмбола любого генеза из венозной системы в
артериальную) связывают именно с ФОО.
Аневризма МПП встречается в 1% случаев при скрининговых исслед
о-
ваниях. При значительных размерах аневризмы возможно формирование
тромба и
развитие тромбоэмболиче
ских осложнений.
Клиническое значение
АРХ
сердца во многом зависит от их положения
в камере и количества. С
АРХ
связывают нарушения диастолической фун
к-
ции, синдром ранней реполяризации желудочков и аритмии сердца. Поскол
ь-
ку исследователи не однозначно оц
енивают влияние
АРХ
на гемодинамику
47
и электрическую стабильность миокарда, изучение клинических проявлений
продолжается.
АРИТМИИ СЕРДЦА И ВНЕ
ЗАПНАЯ СЕРДЕЧНАЯ СМЕ
РТЬ
Нарушения сердечного ритма и проводимости нередко встречаются
при синдромах и фенотипах
ННСТ.Изменения внеклеточногоматрикса, в
ы-
зывающиемеханическую и электрическуюдиссоциацию миокарда, прогре
с-
сирующеерасширениекамер сердца при клапаннойрегургитации и дилат
а-
цииполостей относятся к известнымпричинам аритмий сердца, влекущим к
внезапной сердечн
ой смерти.Диагностикасиндромов и фенотипов ННСТ, в
ы-
явление нарушений ритма и проводимости с обязательнымприменениемм
е-
тодасуточного мониторирования ЭКГ позволяютопределить факторы риска
развития внезапной сердечной смерти.
ТАКТИКА ВЕДЕНИЯ ПАЦИ
ЕНТОВ И
ЛЕЧЕНИЯ ПРИ ННСТ
Подходы к лечению ННСТ зависят от диагностированного синдрома и
фенотипа, в целом
, отличаются многогранностью.
Общие подходы
к лечению ННСТ предусматривают комплекс мер
о-
приятий, включающий определенный образ жизни,
психологическую по
д-
держ
ку, дозированные физические нагрузки, немедикаментозные, медик
а-
ментозные и хирургические методы
(
Кадурина Т.И., Аббакумова Н.П
,
2010)
.
Своевременная диагностика ННСТ, реализация комплексного подхода
к лечению пациентов с раннего возраста являются залогом ус
пешной проф
и-
лактики осложнений и предотвращения прогрессирования заболевания.
Образ жизни
при ННСТ включает правильное чередование физических
и эмоциональных нагрузок с активным отдыхом, полноценным сном.
48
Физическая активность
рекомендуется в виде аэробн
ых нагрузок, вид
и продолжительность которых зависят от степени подготовленности пацие
н-
та и функциональных нарушений, обусловленных изменениями, в первую
очередь, сердечно
-
сосудистой системы и опорно
-
двигательного аппарата.
Предпочтение в выборе спорта сле
дует отдавать низко
-
и средне динамич
е-
ским видам: бильярд, боулинг, гольф, настольный теннис; высоко
-
динамическим: бадминтон, спортивная ходьба. Предварительный скрининг
для допуска занятиями профессиональным спортом должен включать семе
й-
ный анамнез (прежд
евременная смерть до 50 лет вследствие сердечно
-
сосудистого заболевания у близкого родственника; заболевания сердца у
близких родственников молодого возраста
–
до 50 лет; наличие у близких
родственников сердечно
-
сосудистых заболеваний, включающих кардиоми
о-
патию правого желудочка, синдром Марфана, синдром удлиненного или к
о-
роткого интервала
QT
, синдром Бругада, жизнеугрожающие аритмии сердца,
катехоламинергическая желудочковая тахикардия, болезнь Лева
-
Ленегра);
жалобы и анамнез, указывающие на патологию
сердечно
-
сосудистой сист
е-
мы; данные физикального осмотра, выявляющие шум в области сердца, пр
и-
знаки синдрома Марфана или коарктации аорты
(
PellicciaA
.,
FagardR
.
etal
.,
2005).
Положительное влияние на состояние здоровья при ННСТ отмечают
следующие не профес
сиональные спортивные занятия: езда на велосипеде,
лыжах, игра в теннис, бадминтон, регби, плавание. При ННСТ не рекоме
н-
дуют занятия тяжелой атлетикой, борьбой, прыжки с парашютом, дайвинг,
горные лыжи, футбол, хоккей, баскетбол
(Рос. рек.
ННСТ в кардиолог
ии. Д
и-
агностика и лечение, 2013)
Лечебная физкультура
показана в случае снижения физической раб
о-
тоспособности в виде комбинации форм и средств для достижения основной
цели
–
укрепление и/или восстановление физического здоровья, повышение
тренированности и
трудоспособности человека (
Чернышева Т.Е
. и соавт.,
49
2012). К рекомендованным формам лечебной физкультуры относят плавание,
ходьбу, гимнастику, массаж.
Диетотерапию н
азначают с достаточным содержанием белка, углев
о-
дов, жиров, витаминов, макро
-
и микроэлем
ентов, вместе с тем конкретные
рекомендации зависят от степени вовлечения в патологический процесс ж
е-
лудочно
-
кишечного тракта и ассоциированных с ННСТ заболеваний, т.е. от
клинических проявлений и результатов инструментальных исследований о
р-
ганов пищеварен
ия. Кадурина Т.И. и соавт.
отметили у большинства детей с
ННСТ снижение уровня макро
-
и микроэлементов (кремния, селена, калия,
меди, кальция, марганца, железа, магния), принимающих участие в синтезе и
созревании коллагена, минерализации костной ткани.
В л
ечении ННСТ широко используют многие
физиотерапевтические
методы
лечения, оказывающие непосредственное влияние на метаболизм
соединительной ткани: магнито
-
, лазеротерапию, ионофорез с лекарстве
н-
ными препаратами, бальнеологические и др. (
Чернышева Т.Е
. и с
оавт.,
2012).
Психотерапевтические методы
лечения занимают значительное место
в комплексном подходе к лечению пациентов с ННСТ в связи с выявлением у
большинства пациентов дисфункции вегетативной нервной системы. Ва
ж-
ным этапом достижения эффективности в
лечении является понимание сам
о-
го пациента сущности возникающих симптомов, желание сотрудничать с
врачом и готовность к выполнению всех врачебных рекомендаций. Оказание
психологической поддержки и помощи близких людей, родственников сп
о-
собствует достижен
ию эффекта в лечении
(
Неудахин Е.В.
и соавт., 2000
)
.
Медикаментозная терапия
ННСТ
направлена
на стимуляцию коллаг
е-
нообразования, коррекцию нарушений синтеза и катаболизма гликозамино
г-
ликанов, стабилизацию минерального обмена, улучшение биоэнергетическ
о-
го состояния организма, купирование патологических симптомов, лечение
ассоциированных заболеваний и осложнений
(
Кадурина Т.И.,
и соавт., 2009;
Рос. рек.
ННСТ в кардиологии. Диагностика и лечение, 2013
)
.
50
Нарушения развития соединительной ткани вследствие
генетически
измененного фибриллогенеза обусловливают применение средств, учас
т-
вующих в образовании фибрилл коллагена.
В качестве
средств, стимулирующих коллагенообразование
при ННСТ,
рекомендуют аминокислоты
L
-
лизин и
L
-
пролин, пиаскледин 300, солкос
е-
рил
(
Рос. рек.
ННСТ в кардиологии. Диагностика и лечение, 2013
;
Кадурина
Т.И., 2009)
.
Свободный л
изин участвует в образовании поперечных сшивок при с
о-
зревании коллагена, образующихся при участии медьсодержащего фермента
лизилоксидазы. Пролин является основной
аминокислотой коллагена, его
концентрация в клетке и наличие кофакторов ферментов во многом опред
е-
ляют синтез полноценного коллагена на стадии трансляции. Исследования
Кадуриной Т.И. по метаболической коррекции биохимических нарушений
при ННСТ показали вза
имосвязь между сниженным содержанием лизина
и/или пролина в сыворотке крови и длительностью и/или тяжестью заболев
а-
ния. Предложенная автором комплексная схема лечения, включающая три
этапа метаболической коррекции с использованием на третьем этапе
L
-
лизина
,
L
-
пролина и хондропротекторов, позволила достичь стабилизации
состояния у большинства пациентов. Продолжительность курса леч
ения в
ы-
бирается индивидуально, и в
среднем составляет 2
-
4 месяца. После пров
е-
денного лечения
и следующего за курсом лечения перерыва в течение 2 м
е-
сяцев и более,
повторяют курс метаболической коррекции.
Пиаскледин 300
-
неомыляемые соединения авокадо и масла бобов сои,
замедляет развитие дегенеративных изменений в хрящевой ткани суставов,
облад
ает анальгезирующим и противовоспалительным эффектом. Препарат
стимулирует синтез коллагена; увеличивает экспрессию трансформирующего
фактора роста
β
1
в хондроцитах, обладающего анаболическим эффектом, тем
самым способствует регенерации хрящевой ткани; уси
ливает синтез ингиб
и-
тора активатора плазминогена;
регулируе
т синтез макромолекул межклето
ч-
ного вещества суставного хряща
и являе
тся стимулятором синтеза
макром
о-
51
лекул гиалинового хряща;
подавляет выработку индуцированных металл
о-
протеиназ (коллагеназы, стром
елизина) и воспалительных цитокинов (инте
р-
лейкина 1, простагландина Е
2
)
(Кадурина Т.И. и соавт., 2009)
Курс лечения
пиаскледином 300 составляет 6 месяцев.
Солкосерил
-
депротеинизированный диализат из крови молочных т
е-
лят, содержащий широкий спектр
низкомолекулярных компонентов клето
ч-
ной массы и сыворотки
.
Препарат
улучшает транспорт кислорода и глюкозы
к клеткам, находящимся в условиях гипоксии, повышает синтез внутрикл
е-
точного АТ
Ф и способствует увеличению доли
аэробного гликолиза и оки
с-
лительного
фосфорилирования, активизирует репаративные и регенерати
в-
ные процессы в тканях, стимулирует пролиферацию фибробластов и синтез
коллагена стенки сосудов
(Кадурина Т.И. и соавт., 2009).
Вместе с коллагеностимулирующими препаратами назначают
кофа
к-
торы синтеза
коллагена,
включающие витамины С, Е, группы В, макроэл
е-
менты (магний, кальций, фосфор, калий) и микроэлементы (медь, цинк, с
е-
лен, кремний, бор, марганец).
Витамин С (аскорбиновая кислота) необходим для биосинтеза коллаг
е-
на и проколлагена, стимулирует про
лиферацию фибробластов, ингибируя
коллагеназы, способствует наряду с витамином Р, содержащим бифлавоно
и-
ды, стабилизации молекулы коллагена. При ННСТ витамин С применяют (в
случае отсутствия оксалурии и моче
-
каменной болезни) в больших дозах 0,5
-
1,0
-
2,0 г в
сутки в течение 3
-
4 недель.
Для пациентов с ННСТ необходимым макроэлементом является ма
г-
ний, участвующий во многих биохимических реакциях, регулирующих си
н-
тез и катаболизм коллагена, энергетический, пластический и электролитный
обмены.
С целью профилакти
ки и лечения дефицита магния для улучшения
структуры соединительной ткани (активация процесса синтеза коллагена)
применяют магнийсодержащие препараты в виде органических соединений:
лактата, цитрата, пидолата, оротата, аспаргината.
Органические соли магния
отличает высокая абсорбция в желудочно
-
кишечно
м тракте: цитрат и ас
па
р-
52
гинат
—
30
–
37%, оротат и лактат
—
38
–
40%, пидолат
—
43%
(
Sa
ris N.E.L.,
.,
2000)
. Комбинированные препараты, содержащие пидолат и лактат магния, а
также пиридоксин
–
витамин В
6
(Магне
-
В
6
),
оротовую кислоту и магний
(Магнерот), рекомендованы к применению.
Витамин
B
6
способствует пов
ы-
шению всасывания магния в кишечнике, улучшает его транспорт в клетки и
процессы внутриклеточного накопления, потенцирует фармакологические
эффекты магния.
Магне В
6
применяют в рекомендованных по возрасту дозах
(для взрослых по 2 таблетке или по 1 ампуле 3 раза в день), продолжител
ь-
ность лечения
составляет
от
2
-
хдо 4
-
ех
меся
цев, курсы повторяют 2
-
3 раза в
год
(
Рачин А.П
. и соавт., 2008). Многолетнее применение
Магнер
ота
у пац
и-
ентов с ПМК показало эффективность препарата в снижении степени прол
а-
бирования створок, улучшении общего состояния и микроциркуляции (Ма
р-
тынов А.И. и соавт., 2012).
Цинк, медь, селен и другие микроэлементы назначают по показаниям в
случае подтверждения результатами лабораторного исследования дефицита
микроэлементов.
Коррекция метаболизма гликозаминогликанов
осуществляется хон
д-
роитина сульфатом и глюкозамин сульфатом
.
Препараты назначают в дозах,
рекомендуемых производителями, продолжительность курса лечения соста
в-
ляет от 3 до 12 месяцев
(Кадурина Т.И.и соавт., 2010)
.
Минеральный обмен
у пациентов с ННСТ
стабилизируют
, применяя
препараты нормализующие концентрацию фосфора и кальция. Препараты
витамина
D
играют важную роль в поддержании гомеостаза кальция и кос
т-
ного ремоделирования. Назначают нативные витамины и активные метаб
о-
литы
витамина
D
. В случае выявления остеопор
оза применяют препараты
аленд
роновой, ризендроновой, ибандроновой
кис
лоты, стронция ренелат
.
Результаты исследований свидетельствуют о структурных нарушениях
сердечно
-
сосудистой системы при ННСТ, сопровождающихся вторичной м
и-
тохондри
альной недостаточностью
(Белозеров Ю.М. и соавт., 2011)
.
53
С
целью
коррекции биоэнергетического состояния
организма прим
е-
няют препараты содержащие фосфорные соединения
–
фосфаден, коэнзим
Q
10, L
-
карнитин, лецитин
, эликсир янтарной кислоты, а также милдронат
(
Рос. рек.
ННСТ в кардиологии. Диагностика и лечение, 2013
;
Кадурина Т.И.
,
2009)
.
Фосфаден входит в состав
важнейших
коферментов, участвующих в
активации ферментов, регулирующих окислительно
-
восстановительные пр
о-
цессы
в клетках и тканях организма; является фрагментом АТФ, осущест
в-
ляющей эндотермические реакции, обеспечивающие мышечную активность
и синтез белка
.
Коэн
зим Q10 (биологически активная добавка)
является а
н-
тиоксидантом, поставщиком электронов в дыхательной цеп
и,
участвует в
тканевом дыхании,
поддерживает транспорт кальция
.
Карнитин
стимулирует
метаболические процессы, участвуя в различных звеньях энергетического
обмена, оказывает анаболическое, антигипо
ксическое действие,
стимулиру
ет
регенерацию.
Милдронат®
-
cтруктурн
ый аналог гамма
-
бутиробетаина,
вещества,
присутствующего в каждой клетке организма человека
.
Милдронат является
универсальным цитопротектором с механизмом действия направленным на
оптимизацию процессов выработки и потребления кислорода, предотвращ
е-
ние повреждения клеточных мембран, возобновление внутриклеточного
транспорта АТФ, индукцию биосинтеза белков, ответственных за энерг
о-
обеспечение и сохранение ишемизированной ткани различных органов
(сердце, головной мо
зг, периферические регионы)
.Коррекция
метаболизма
милдронатом у пациентов с ННСТ позволяет сохранить структуру и фун
к-
цию внеклеточного матрикса и ка
рдиомиоцитов (Кадурина Т.И. и соавт.,
2009)
.
Милдронат применяют в к
апсулах 250 мг 4 раза в сутки или 500 мг 2
раза в сутки, либо
в виде инъекций (по 5,0 мл внутривенно) в течение 10
-
14
дней.
П
родолжительность лече
ния составляет 4
-
6 недель, по 0,5
-
1 г в/в в т
е-
54
чение 5
10 дней, затем по 500 мг
2 раза в сутки внутрь 1 месяц.
Курс
лечения
п
овторяют 2
-
3 раза в год.
Симптоматическое лечени
е
направлено на улучшение качества жизни,
замедление прогрессирования и предупреждение осложнений ННСТ. Лече
б-
ные мероприятия обусловлены доминирующими клиническими проявлени
я-
ми синдрома или фенотипа.
Пролапс митрального клапана
Назначение медикаментозног
о лечения зависит от степени пролабир
о-
вания и степени митральной регургитации; проявлений вегетативной ди
с-
функции, во многом определяющих субъективные ощущения пациентов; х
а-
рактера нарушений ритма и проводимости сердца; функционального класса
сердечной нед
остаточности.
Препаратами выбора в лечении пациентов с
ПМК
являются β
-
адреноблокаторы.
Бета
-
а
дреноблокаторы вызывают конкурентную блокаду β
-
адренорецепторов миокарда, сосудов и других органов и тканей.
В результ
а-
те блокады
β
1
-
адренорецепторов миокарда
снижает
ся
сократимость миокарда
и
ЧСС
, уменьшает
ся
возбудимость водителя ритма, замедляет
ся
скорость
проведения импульса по проводящей системе сердца.
Уменьшение ЧСС под
влиянием β
-
адреноблокаторовобусловливает удлинение диастолы и
время
коронарной перфузи
и.
Препараты проявляют
антиоксидантные свойства,
улучшают метаболизм миокарда за счет ингибирования выброса свободных
жирных кислот из жировой ткани, вызванного катехоламинами. Под дейс
т-
вием β
-
адреноблокаторов улучшается функция левого желудочка, уменьш
а-
ет
ся размер его полости и увеличивается фракция выброса.
Важным среди
эффектов препаратов является подавление прямых кардиотоксических в
ли
я-
ний катехоламинов на миокард
.
В случае потребности в дополнительной терапии назначают антиари
т-
мические препараты
согласно рекомендациям по лечению конкретного н
а-
рушения ритма и проводимости.
55
Препараты магния при длительном применении, улучшая состояние
соединительной ткани, нормализуя сосудистый тонус, функцию вегетати
в-
ной нервной системы, уменьшают степень пролабир
ования створок и пов
ы-
шают качество жизни пациентов
с пролапсом митрального клапана
.
Симптоматическая терапия при
ПМК
включает дезагреганты (при н
а-
рушениях мозгового кровообращения), антибактериальные препараты ситу
а-
ционно с целью профилактики при высоком
риске развития инфекционного
эндокардита.
Хирургические методы лечения показаны при высокой (более
III
) ст
е-
пени митральной регургитации, возникающей нередко при миксоматозе
створок, дилатации и систолической дисфункции левого желудочка со сн
и-
жением фракц
ии выброс
а (по Симпсону
–
менее 60%)
.
Расширение и диссекция торакальной аорты
Всем пациентам с расширением аорты (более 50% нормального ди
а-
метра сосуда) рекомендуют назначение
β
-
адреноблокаторов
в стандартных
дозах для возможного урежения скорости расширения корня аорты,
постоя
н-
ного контроля АД (поддержание АД систолического на уровне 120, а в сл
у-
чае диссекции
–
110 мм рт.ст.), ЧСС менее 60 уд/мин
(Класс
I
,
уровень док
а-
зательности
B
)
. Препаратом
второй линии является ингибитор АПФ или бл
о-
катор рецепторов ангиотензина
II
–
лозартан
(
К
ласс
II
а, уровень доказател
ь-
ности В)
, третьей линии
–
б
локаторы кальциевых каналов
.
Результаты клинических исследований лозартана в дозе 100 мг/сут при
синдроме
Марфана показали предотвращение расширения торакальной ао
р-
ты на уровне корня и сино
-
тубулярного соединения в результате подавления
активности сигнальных путей трансф
ормирующего фактора роста
(
BrookeB
.
S
., 2008
; Groenink M., 2013).
Хирургические методы лечения аневризмы торакальной аорты при
синдроме Марфана рекомендуют
для профилактики разрыва и диссекции
при
ширине аорты более 50 мм или при меньшем диаметре, но увеличении пок
а-
зателя более 2 мм в год
(табл
.
).
При размере аорты 46
-
56
или митрал
ь-
беременности или данных с
е-
ного анамнеза о расслоении аорты. При синдроме Луис
-
Дитца хирург
и-
ческое лечение рекомендуют при ширине корн
я аорты ≥ 42 мм (по результ
а-
там эхокардиографического исследования) и подтвержденной мутации в г
е-
нах трансформирующего фактора роста
β
1
.
Таблица
-
Показания к хирургическому лечению аневризмы аорты (ESC
Guidelines
2010
)
Показатели
Класс
Уровень
доказательности
Пациенты
должныбытьпроопериров
а-
ны,
еслимаксимальный
диаметр
корня
аорты:
• > 50
мм
I
C
*
•
46
-
50
мм
если
есть:
-
Семейный
анамнез
расслоение
аорты
или
I
C
-
Прогрессивная
дилатация
аорты>
2
мм
год,
которая
подтверждается
повторным
измерением
или
I
C
-
Тяжелая
аортальная
или
митральная
регургитация
I
C
-
Планируемая
беременность
I
C
•Показанием
коперацииявляется
тот
факт,
еслидр
у-
гиечастиаорты
50
мм
или
дилатация
прогрессирует
IIa
C
*
-
руководящие
принципы
Европейской
ассоциации
кардиологов
для
клапанной
болезни
сердца
являются
строгими
и
рекомендуют
только
один
диаметр
аорты
(45
мм)
незав
и-
симо
от
других
результатов
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Настоящие
национальные
рекомендации являются первым шагом в
продвижении
в практическое здравоохранение
накопленных мировым
соо
б-
ществом профессиональных знаний по ННСТ.
Диагностические критерии
помогут практическому врачу
распознавать моногенные
синдромы
и мул
ь-
ти
факториальные
фенотипы
, имеющие большое сходство по внешним пр
и-
зна
кам, но отличающиеся по висцеральным проявлениям и нарастанию
функциональных нарушений сердечно
-
сосудистой и других систем органи
з-
57
ма и, вследствие того, по прогнозу жизни.
Исследование фенотипа и насле
д-
ственного анамнеза пр
и первом знакомстве с пациентом,
выявление висцер
о-
патий и их соответствие или не соответствие критериям известного синдрома
относятся к основным методам диагностики ННСТ. Для окончательного д
и-
агноза моногенного синдрома исследование необходимо дополнить биох
и-
мическими методами и направить
пациента на медико
-
генетическую ко
н-
сультацию.
Принципы лечения, предложенные в Рекомендациях, направлены
на улучшение структуры соединительной ткани и купирование симптомов. В
ближайшем будущем, накопленные знания по ННСТ и клинические исслед
о-
вания позвол
ят сформировать доказательную базу для применения лекарс
т-
венных средств в лечении наследственных нарушений строения и метаб
о-
лизма соединительной ткани.
Благодарность
за помощь в разработке национальных Рекомендаций:
профессору Э.В. Земцовскому
(Санкт
-
Петербург)
, профессору Г.И. Нечаевой
(Омск)
,
профессору
Т.И. Кадуриной
(Санкт
-
Петербург)
, профессору Черн
ы-
ше
вой Т.Е.(Ижевск).
58
ГЛОССАРИЙ
Аллель
-
одна из возможных альтернативных форм гена. Антимонгол
о-
идный разрез глаз
-
опущены наружные углы
глазных щелей.
Арахнодактилия
-
(
arachnodactylia
; арахно
-
+ греч.
daktylos
палец; па
-
учья кисть), необычно длинные и тонкие пальцы.
Аутосомно
-
доминантное
-
тип наследования, при котором одного му
-
тантного аллеля, локализованного в аутосоме, достаточно,
чтобы болезнь
(или признак) могла быть выражена.
Аутосомно
-
рецессивное
-
тип наследования признака или болезни, при
котором мутантный аллель, локализованный в аутосоме, должен быть уна
с-
ледован от обоих родителей.
Брахидактилия
-
укорочение пальцев.
Варикоц
еле
-
варикозное расширение вен яичка и семенного канатика. Га
п-
лоид
-
клетка, содержащая одинарный набор генов или хромосом. Гиперт
е-
лоризм
-
увеличенное расстояние между внутренними краями глазниц.
Делеция
-
утрата в результате мутации сегмента ДНК размеро
м от о
д-
ного нуклеотида до субхромосомного фрагмента, включающего несколько
генов.
Долихостеномелия
-
(
dolichostenomelia
; долихо + греч.
stenos
узкий +
melos
часть тела, конечность)
-
тонкие длинные конечности.
Долихоцефалия
-
преобладание продольных размеро
в головы над по
-
перечными.
Инсерция
-
вставка сегмента ДНК размерами от одного нуклеотида до
субхромосомного фрагмента, включающего несколько генов.
Интрон
-
участок ДНК, который является частью гена, но не содержит
информации о последовательности аминокис
лот белка.
59
Кодон
-
единица
генетического кода,
тройка
нуклеотидных
остатков
(триплет
) в
ДНК
или
РНК,
обычно кодирующих включение од
ной
аминоки
с-
лоты.
Краниосиностоз
-
преждевременное срастание швов черепа.
Мейоз
-
деление половой клетки.
Миссенс мутация
-
замена на участке структурного гена одной нуклео
-
тидной пары другой парой, в результате чего кодируется включение в поли
-
пептидную цепь "неправильной"
аминокислоты. При этом в молекуле ДНК
возникает новая аллель гена, происходит мутационное изменение фенотипи
-
ческого проявления признака.
Мозаицизм
-
наличие у индивида клеток с двумя и более вариантами
хромосомных наборов.
Моногенные
-
болезни, обусловле
нные мутацией или отсутствием от
-
дельного гена.
Мультифакториальные
-
имеющие в своей основе как генетическую,
так и средовую компоненту.
Нонсенс
-
мутация
-
точечная мутация в последовательности
ДНК,
к
о-
торая приводит к появлению
стоп
-
кодона,
в результате чего происходит
преждевременная
терминация
синтеза нужного белка.
Пенетрантность
-
показатель частоты фенотипического проявления
ал
-
леля
в
популяции.
Используется для оценки степени опасности проявления у
потомства наследственного заболевания, имеющегося у родственников
внешне здорового человека.
Полая стопа
-
деформация стопы таким образом, что высота продоль
-
ного свода увеличивается,
Пробанд
-
лицо,
с которого начинается составление родословной.
Прогерия
-
редкая генетическая аномалия, ведущая к ускоренному ст
а-
рению и преждевременной смерти.
60
Ретрогнатия
-
(
; ретро
-
+ греч.
gnathos
челюсть) сдвиг верх
-
ней челюсти назад при ее нормальных р
азмерах.
Рубцы/стрии атрофические
-
растяжки на коже, возникшие в результа
те
истончения и утраты эластичности ее внутренних слоев и разрушения пучков
коллагеновых волокон.
Сандалевидная щель стопы
-
увеличение расстояние между 1
-
м и 2
-
м
пальцами стопы,
причем это расстояние должно быть больше или равно ши
-
рине 2
-
го пальца этой же стопы.
Сплайсинг
-
(от англ.
splice
-
сращивать или склеивать концы чего
-
либо)
-
процесс вырезания определенных нуклеотидных последовательно
-
стей из молекул РНК и соединения пос
ледовательностей, сохраняющихся в
«зрелой» молекуле, в ходе процессинга РНК.
Сплайсинговая мутация
-
мутация, затрагивающая сайты сплайсинга
или создающая новые сайты сплайсинга в интронных областях гена. Сплай
-
синговая мутация сопровождается либо делецией
смежного с мутацией экзо
-
на, либо невырезанием соответствующего интрона при процессинге первич
-
ного РНК
-
транскрипта.
Транскрипт
-
молекула РНК, образующаяся в результате транскрипции
(экспрессии соответствующего гена или участка ДНК).
Фенотип
-
совокупнос
ть признаков индивидуума.
Флоккулы радужки
-
неравномерная зернистость радужной оболочки
глаза вследствие бородавчатого разрастания пигментной каймы радужки, из
которых возможно развитие плавающих кист передней камеры.
Экзон
-
участок гена эукариот, несущи
й генетическую информацию,
кодирующую синтез продукта гена (белка).
Экспрессивность
-
степень проявления в фенотипе различных особей
одного и того же аллеля определенного гена. Количественные показатели
экспрессивности измеряются на основе статистических д
анных.
61
Энофтальм
-
(от греч.
en
-
в, внутри и
ophthalmos
-
глаз), глубокое по
-
ложение глазного яблока в глазнице.
Эпикантус
-
полулунная вертикальная кожная складка у внутреннего
угла глазной щели, прикрывающая слезное мясцо.
62
Приложение 1
Арахнодактилия
(паукообразные пальцы)
-
длинные, тонкие пальцы.
Диагностируется с помощью клинических тестов и расчета метакарпального
индекса (МИ).
Клинические те
сты
для диагностики арахнодактилии вкл
ю-
чают:
1.
Скрининг
-
тест «большого пальца»
(
Steinberg
I
). Большой палец ле
г-
ко укладывается
поперек ладони и в этом положении концевой отдел ногт
е-
вой фаланги выступает за ее
ульнарный край, независимо от того достигается
этот выход с помощью исследователя
или без нее (рис. 1 а).
2.
«Тест запястья»
(
Walter
-
Murdoch
): пациент легко охватывает зап
я-
стье мизинцем и
большим пальцем, при этом кончик большого пальца пер
е-
крывает весь ноготь пятого
пальца (рис. 1 б)
.
3.
Длина среднего пальца кисти превышает 10 см.
Рис. 1 а) Тест «большого пальца» и б) «тест запяст
ья»
Метакарпальный индекс
определяют как отношение длины (
R
) 2, 3, 4,
5
-
ой метакарпальных костей на рентгенограмме правой кисти к их ширине
(
S
) в мм: МИ = [(
R
2
:
S
2
) +
(
R
3
:
S
3
)
+ (
R
4
:
S
4
) +
(
5
3
:
S
5
)]
:
4. Нормальный индекс от
5,5
д
о 8,0.
Умеренно выраженной
арахно
дактилии соответствует показатель 8,1
-
8,5, выраженной
-
8,6
-
10,5.
Высокое арковидное небо
-
небо с острым углом у вершины (рис. 2).
Рис. 2
-
Арковидное небо
Гипертелоризм
-
широко расставленные глаза. Количественно оцен
и-
вается по величине
межорбитального индекса (МИ):
МИ = расстояние ме
ж-
ду орбитами (см) х100 / окружность голо
вы (см).
Расстояние между орбитами
-
это расстояние между внутренними у
г-
лами глаз. Гипертелоризму соответствует показатель > 6,8.
63
Деформации грудной клетки
.
Воронкообра
зная грудная клетка (инфундибулярная ) груд
ная клетка,
«грудь сапожника»)
-
воронкообразное углубление нижней части грудной и
верхней части брюшной стенки с кратерообразным дефектом грудины и р
е-
берных сочле
нений (рис.3).
Рис. 3
-
Воронкообразная и килевидная деформация грудной клетки
Килевидная деформация грудной клетки («куриная грудь»)
характер
и-
зуется увеличением
переднезаднего размера грудной клетки с резким выст
у-
панием грудины вперед (рис.3).
Долихостеномелия
-
утончение и удлинение конечностей, подтве
р-
ждаемые следующими расчетными индексами:
1.
Соотношение длины кисти к росту (см) х 100>11%
.
2.
Соотношение длин
ы стопы к росту (см) х 100>15%
.
3.
Разность между величинами размаха рук и ростом (см) >7см
.
4.
Соотношение верхнего сегмента тела к нижнему (см)
-
0,85 и м
е-
нее.
5.
Размах рук/рост > 1,05 (рис. 4)
.
64
Рис. 4
-
Признаки долихостеномелии
-
удлинения конечностей
Следует учитывать, что ни одно из этих отношений не дает точного р
е-
зультата при нали
чии тяжелого сколиоза или кифоза.
Длина кисти
-
расстояние между проекцией шило
видной кости на пр
о-
должение линии 3
-
й пястной кости до самой дисталь
ной точки ногте
вой ф
а-
ланги 3
-
го пальца.
Длина плеча
-
от выступающего края акромиального отростка лопатки
до верх
ней точки головки лучевой кости.
Длина верхней конечности
-
это рас
стояние, измеряемое от выступа
ю-
щего края акромиального отростка лопатки до
дистальной точки ногтевой
фаланги 3
-
го пальца.
Размах рук
определяется как расстояние
между концами ногтевых ф
а-
ланг третьих пальцев при отведении рук в стороны на 90
0
, включая
ширину
плеч.
Длина стопы
по плантограмме
-
расстояние от пяточного бугра до ко
н-
ца ногтевой фаланги 2
-
го пальца.
Долихоцефалия
-
преобладание продольных размеров головы над п
о-
перечными, удл
и
ненная форма черепа (рис. 5).
Для объективизации нарушений формы и пропорциональ
ности лицев
о-
го черепа используется
«лицевой индекс»
(ЛИ): ЛИ=
морфологическая высо
та
лица (см
) / скуловая ширина (см) х 100.
Значения от 88,0 до 92,9% указывают на узкое, а менее 93%
-
очень у
з-
кое лицо.
65
Рис. 5
-
Лицевые дисморфии:
а)
ретрогнатия; б) антимонголоидный разрез глаз; в) доли
хоцефалия
.
Дуральная эктазия
(рис. 6)
-
растяжение твердой мозговой оболочки
спинного мозга, которая вызывает узурацию пояснично
-
крестцового отдела
позвоночного столба (менин
-
гоцеле). Диагностируется по данным МРТ или
КТ.
Рис. 6
-
Дуральная эктазия и с мен
ингоцеле (указана стрелкой белого цвета)
.
Продольное плоскостопие
-
уплощение продольного свода стоп
ы
(рис. 7).
Для оценки степени выраженности плоскостопия может быть рассч
и-
тан
подометрический индекс
(ПИ): ПИ = высота стопы (см) х100 / длина ст
о-
пы (см).
Оценка подометрического индек
са: 31
-
29
-
нормальный свод, 29
-
26
-
пониженный, 25 и менее
-
значительное плоскосто
пие.
66
Вальгусная деформация (медиальная р
отация лодыжки) должна оцен
и-
ваться спереди и сзади, при этом следует отличать эту форму от обычного
плоскостопия без значительной вальгусной деформации.
Протрузия вертлужной впадины
-
«продавливание» дна вертлужной
впадины головкой бедренной кости в
полость таза. Рентгенография в ста
н-
дартных переднезадней и боковой проекциях является ведущим методом в
диагностике протрузионного дефекта вертлужной впадины (рис.8).
Рис. 8
-
Схема рентгенологической диагност
и-
ки и рентгенограмма протруз
и
онного дефекта
вертлужной впадины. (Г.М. Кавалерский и с
о-
авт., 2009) 1
—
подвздошно
-
седалищная линия
(линия Кохера); 2
—
подвздошно
-
гребенчатая
линия; 3
—
ме
диальная стенка вертлужной
впадины; 4
—
линия, соединяющая вершины
фигур «слезы»; 5
—
угол между вертикальной
лини
ей, проходящей через центр ротации г
о-
ловки бедренной кости, и линией, соединя
ю-
щей центр ротации с наиболее латераль
ной
точкой крыши вертлужной впадины в норме;
6
—
угол между вертикальной линией, проходящей через центр ротации г
о-
ловки бедренной кости, и л
инией, соединяющей центр ротации с наиболее
латеральной точкой крыши вертлужной впадины при протрузионном дефе
к-
те.
Ретрогнатия
-
смещение (сдвиг) верхней челюсти кзади при ее но
р-
мальных размерах (рис. 6а).
Гиперрастяжимость кожи
-
выявляют безболезненным о
ттягиванием
кожи на > 2
-
3 см в области тыла кисти, на лбу, над наружными концами
ключиц либо возможностью форми
рования кожной складки на кончике носа.
Мышечные изменения
-
оценивают по состоянию мышечной силы,
тонуса, осанки, наличию атрофии, диастаза
мышц, грыжевых выпячиваний
различной локализации.
Сколиоз
может быть диагностирован клинически при искривлении п
о-
звоночника во фронтальной плоскости и асимметрии межреберных пром
е-
жутков
слева и справа на 1,5 см и более (рис.9).
Рис. 7
-
Продольное плоскостопие (а) и схематичное
изображение вальгусной деформации стопы (б)
67
Рис. 9
-
Сколиоз грудного отдела позвоночника
На рентгенограмме угол Кобба (угол между линиями, проведенными
вдоль верхней гра
ницы верхнего позвонка и вдоль нижней пластины нижн
е-
го позвонка, оцениваемого участка в переднезадней проекции) должен с
о-
ставлять не мене
е 20°.
68
Приложение 2
Для
оценки размеров корня аорты на уровне синусов Вальсальвы
используют номо
граммы с учетом допустимых колебаний в зависимости от
величины поверхности тела (рис.1, 2). Измерение диаметра проводят из п
о-
перечного ЭхоКГ
-
сечения в
парастернальной позиции по длинной оси.
Рисунок 1
-
Схема измерения корня аорты
Рисунок 2
-
Номог
раммы для оценки размеров аорты
на уровне синусов Вальсальвы
Пролапс митрального клапана
-
согласно рекомендациям АНА/АСС
(
Bonow
R
.
O
.
al
., 2008г.).
ПМК
диагностируют в случае прогибания створки
митрального клапана > 2 мм. Высокая частота ПМК в популяции (до 98%) в
Республике Беларусь, России при подоб
ной количественной оценке посл
у-
69
жила основанием
для повышения порога пролабирования. Оценка ПМК, н
а-
чиная
с прогибания створки митрального клапана 3 мм, принята в
Республ
и-
ке Беларусь и, по мнению Земцовского Э.В. и Малева Э.Г., 2014 г., в этом
слу
чае частота соответствует представленной в зарубежных источниках.
Контактные данные:
Трисветова Евгения Леонидовна
-
д.м.н.
,
профессор
,
2
-
я кафедра вну
т-
ренних болезней БГМУ
.
Моб
и
л
ь
н
ы
й
тел
е
ф
о
н
:
8029
-
6
-
797
-
691
.
e
-
:
-
[email protected]
.
ru
.