Таблица 21. Эффективность леналидомида в комбинированных схемах терапии при рецидивирующих/рефрактерных форах ММ. Авторы/год S. Knop et al./2006 G. Morgan et al./2007 D.E. Reece et al./2009 R. Baz et al


Чтобы посмотреть этот PDF файл с форматированием и разметкой, скачайте его и откройте на своем компьютере.
федеральное государственное бюджетное учреждение
«Российский научно-исследовательский институт
гематологии и трансфузиологии
федерального медико-биологического агентства»
ВЕСТНИК ГЕМАТОЛОГИИ
THE BUIIETHN OF HEMATOIOGK
Том X


Ежеквартальный научно-практический журнал
Основан в сентябре 2004 года
заслуженный деятель науки Российской федерации
профессор
КB МB
Абдулкадыров
профессор
СB СB
Бессмельцев
Санкт-Петербург





КB МB
Абдулкадыров
(главный редактор);
СB СB
Бессмельцев
(заместитель главного редактора);
МB НB
АB НB
ЛB HB
Бубнова;
ТB ВB
Глазанова
(ответственный секретарь);
СB АB
Гусева;
АB ЮB
НB МB
ЛB ПB
ВB ГB
Радченко;
ВB ИB
ОB АB
Рукавицын;
ВB НB
ЧеботкевичB
БB ВB
Афанасьев
(Санкт-Петербург);
ВB ВB
(Екатеринбург);
МB ЛB
Герαанович
(Санкт-Петербург);
КB ГB
Дуткевич
(Санкт-Петербург);
ГB АB
Зайцева
ЮB МB
Захаров
ЛB ГB
Ковалева
(Москва);
АB ВB
(Смоленск);
ВB ИB
Мазуров
(Санкт-Петербург);
ИB ВB
Поддубная
(Москва);
ТB НB
Поспелова
(Новосибирск);
АB ГB
Румянцев
(Москва);
ВB ГB
Савченко
(Москва);
НB НB
Третяк
(Киев);
НB ПB
Шабалов
(Санкт-Петербург)B
ЗавB редакцией —
ЕB РB
Шилова
Ответственный секретарь —
ТB ВB
Глазанова
, телB: (812) 717-08-E0, факс: (812) 717-20-87
1E1024, Санкт-Петербург, улB 2-я Советская, дB 16
Сайт: RRRBβloodscienceBru
За содержание рекламных обβявлений редакция ответственности не несетB
При перепечатке материалов ссылка на журнал «Вестник гематологии» обязательнаB
Мнение членов редакционной коллегии не всегда совпадает с мнением авторов статейB
Редактор
ПB фB
Костевят
Обложка и художественное оформление
ОB СB
Дмитриева
Компьютерная верстка
ОB СB
Дмитриева
Журнал зарегистрирован Северо-Западным окружным межрегиональным территориальным управлением
по Санкт-Петербургу и Ленинградской области Министерства Российской федерации по делам печати,
телерадиовещания и средствам массовых коммуникацийB
Свидетельство о регистрации ПИ № 2-7271 от 28 мая 2004 гB
Подписано в печать 2DB10B2014 гB формат бумаги 60
Бумага офсетнаяB Печать офсетнаяB Тираж D00 экзB Заказ 320B
Издательство РосНИИГТ, 1E3024, Санкт-Петербург, улB 2-я Советская, дB 16B
Отпечатано в ООО «Типография “Победа”», Санкт-Петербург, набB Обводного канала, дB 23B
© Вестник гематологии фГБУ РосНИИГТ фМБА, 2014
федеральное государственное бюджетное учреждение «Российский научно-исследовательский
институт гематологии и
трансфузиологии федерального медико-биологического агентства» сооб
щает, что
10
октября 2014 года
Санкт-Петербурге состоится Школа гематологов «Множествен
ЕСТО
РОВЕ
КОНфЕРЕН
фГБУ «Российский научно-исследовательский институт гематологии и
фМБА России» (проезд до стB метро «Площадь Восстания» или «Московский вокзал),
октября 2014 года
РГАНИ
АТОР
КОЛ
федеральное медико-биологическое агентство России;
федеральное государственное бюджетное учреждение
федерального медико-биологического агентства»;
Санкт-Петербургское городское общество гематологов и
ЕМАТИКА
КОЛ
Лечение молодых пациентов с
впервые выявленной множественной миеломой;
впервые выявленной множественной миеломой;
Лечение рефрактерныхCрецидивирующих форм множественной миеломы;
Осложнения, наблюдаемые при множественной миеломе,
том числе на фоне использования новых препаратовB
ПРОГРАММА
КОЛ
Бессмельцев
Мартынкевич
10B40–11B10
Покровская
11B10–11B40
Дарская
Бессмельцев
Бессмельцев, КB
Абдулкадыров
ЛB ВB
Стельмаαенко
ДB ВB
Моторин
Вотякова
ЛЕЧЕНИЕ РЕфРАКТЕРНЫХCРЕцИДИВИРУЮЩИХ фОРМ МНОЖЕСТВЕННОЙ МИЕЛО
ГB
Салогуб
ОСЛОЖНЕНИя, НАБЛЮДАЕМЫЕ В
ХОДЕ ТЕЧЕНИя И
ЛЕЧЕНИя МНОЖЕСТВЕННОЙ
Птаαников
ТРАВМАТОЛОГО-ОРТОПЕДИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ В
КОМПЛЕКСНОЙ ТЕРАПИИ БОЛь
Волоαин

Бессмельцев
Деструктивные процессы развиваются в
вую очередь в
плоских костях (череп, ребра, гру
дина, кости таза, позвоночник)B У
трети больных
обнаруживаются явления компрессии спинного
мозга («коллапса позвоночника») или пораже
ние конского хвоста, наруαение функции тазо
вых органовB Реже в
патологический процесс во
влекаются трубчатые кости, причем чаще очаги
деструкции обнаруживаются в
отделах (плечевые, бедренные кости), иногда
истончением кортикального слоя и
вением патологических переломовB Костный ли
зис приводит к
мобилизации кальция из костей,
наруαается фосфорно-кальциевый обмен, в
ви и
моче обнаруживается высокая концентра
Наиболее распространенный метод диагно
стики костных повреждений
— рентгеногра
фияB Обычно проводят рентгенографию черепа
(один снимок сбоку), полную рентгенографию
позвоночника (спереди и
сбоку), рентгеногра
фию грудной клетки с
верхней частью плечевой
кости, рентгенографию таза с
верхней частью
бедренной костиB Для оценки степени тяжести
остеопороза производят определения минераль
ной плотности костной ткани, для чего исполь
зуют сцинтиграфиюB В
последнее десятилетие
для диагностики ММ используют магнитно-ре
зонансную (МРТ) и
— компьютерную томографию
(ПЭТ-КТ)B МРТ обеспечивает подробную ин
формацию о
поражении костей скелета (фо
кальные, диффузные или смеαанные очаги), по
зволяет оценить характер и
степень вовлечения
опухолевый процесс мягких тканей, выявля
ет бессимптомные поврежденияB Позитронно-
эмиссионная томография
— методика, сочетаю
щая томографию и
изотопный методB Этот метод
позволяет обнаружить миелому высокого риска,
полезен для мониторинга несекретирующей ми
еломы, для выявления внекостномозговых мяг
Иногда у
больных ММ выявляются признаки
нейропатии (наруαение чувствительности, жже
ние и
покалывание в
пальцах рук и
ног, боли)B
Полинейропатия может проявиться синдромом
запястного каналаB Встречаться периферическая
сенсомоторная нейропатия типа «чулки-пер
чатки»B Инфильтрация опухолевыми клетками
костей черепа может осложниться параличом
черепно-мозговых нервовB Локализация миелом
ного очага в
костях орбиты вызывает поражение
глазодвигательного нерва и
последующую оф
Стернальная пункция при ММ является од
ним из ведущих диагностических методовB Ха
рактерно выявление в
костномозговом пунктате
больных двух- и
трехядерных опухолевых кле
ток, обилие «пламенеющих» плазматических
клетокB Диагноз ММ достоверен при количестве
плазматических клеток ≥ 10
B Нередко наблю
дается скопление клеток, субтотальная и
ная инфильтрация костного мозга опухолевыми
— морфологически атипичными плаз
моцитами, разной степени зрелостиB Наряду со
зрелыми плазмоцитами могут выявляются плаз
мобласты, проплазмоцитыB Т
также является необходимой процедуройB Ги
стологическое изучение трепанобиоптата обе
спечивает, во
первых, более надежную оценку
плазмоклеточной инфильтрации костного мозга,
во
вторых, устраняет потребность в
аспирации костного мозга, в
случае его неин
формативностиB При морфологическом иссле
довании выявляется нормо- или гипоклеточный
костный мозгB Опухолевые плазмоциты в
ном имеют строение зрелых клетокB В
ме и
ядрах клеток могут быть обнаружены оди
ночные или множественные PAS-позитивные
αаровидные включения, состоящие из имму
ноглобулиновB Иммунофенотипически миелом
ные клетки экспрессируют моноклональные
цитоплазматические иммуноглобулины, чаще
HgG и
одну из легких цепей иммуноглобулинов
или λ)B Выявляется экспрессия FG38+, FG7Eα
У 60–70
 больных ММ при первичном об
ращении обнаруживается снижение уровня ге
моглобина (Hβ
< 100 гCл)B При исследовании
мазка периферической крови могут быть спец
ифические находки
— слипание эритроцитов
виде «монетных столбиков» и
щие плазматические клеткиB Появление анемии
сопровождается жалобами больных на слабость
быструю утомляемость, бледностью кожных
покровов, падением артериального давления,
тахикардиейB Нейтропения и
выявляются обычно на поздних стадиях заболе
Биохимический скрининг включает опреде
ление показателей, характеризующих функцию
печени и
почек, электролиты, кальций и
минB Поражение почек является наиболее частой
висцеральной патологией (D0–E0
) и
одной из
основных причин сокращения продолжитель
ности жизни больных ММB Значимым считается
уровень креатинина в
сыворотке крови > 2
Множественная миелома (ММ)
— опухоле
вое заболевание, характеризующееся неконтро
лируемой пролиферацией клональных клеток,
обусловленной хромосомными наруαениями
патологией стромального микроокружения
присутствием моноклонального протеина
крови иCили мочеB ММ cоставляет 1
 среди
всех онкологических заболеваний, но 10–13
среди гематологических опухолейB
встречается во всех странах мира у
людей всех
расB В
западных странах и
США заболеваемость
составляет D–10,
— 1,7 случаев на
Медиана возраста больных
Симптоматика ММ определяется инфильтра
цией костного мозга клональными плазматиче
скими клетками и
органными повреждениямиB
 случаев болезнь протекает бессим
птомно и
выявляется случайно при плановых
обследованиях, когда обнаруживается высокая
СОЭ или белок в
мочеB Разработаны методиче
ские рекомендации, содержащие лабораторные
тесты, необходимые при подозрении на ММ
(таблB
Типичными клиническими признаками ММ
являются анемия, скелетные повреждения, на
руαение функции почек и
гиперкальциемияB Бо
лее подробная клиническая симптоматика ММ
Приобретенная иммунная недостаточность,
снижение противоинфекционной защиты орга
низма и
уровня нормальных иммуноглобулинов
больных ММ открывает ворота рецидивиру
ющим инфекциямB Наиболее распространены
инфекции дыхательной системы и
дящих путейB Патогенами выступают как грам
положительные (
), так и
микроорганизмыB Поми
мо бактериальных нередко встречаются грибко
Гиперпродукция моноклональных иммуно
глобулинов часто приводит к
отложению белко
вых молекул в
виде амилоида или лёгких цепей
органах и
тканях, что вызывает наруαение их
функцийB Амилоид при ММ может отклады
ваться в
любых органах и
тканях, располагаясь
только периваскулярно иCили диффузно, но,
первую очередь поражаются органы богатые
коллагеном (кожа, сухожилия, суставы, мыαцы,
адвентиций сосудов)B Слабость, утомляемость,
потеря веса, достигающая 20
кг, различные кож
ные изменения, синдром запястного туннеля, из
менение голоса, макроглоссия, гепатомегалия,
одыαка, отёки стоп, стеаторея
— это наиболее
частые клинические проявления амилоидоза
Характерным для ММ является увеличение
содержания общего белка в
сыворотке кровиB
При электрофорезе белков сыворотки крови
М-градиент определяется у
 больных ММ
виде характерного пика, а
при иммунофик
— у
B Частота различных классов
типов патологических иммуноглобулинов
коррелирует с
соотноαением нормальных им
муноглобулинов у
здоровых людейB HgG вы
является у
 больных, HgA
— 12,4–1D
— 2
, HgЕ
— < 1
, только легкие цепи
(протеинурия Бенс-Джонса)
— 16–18
B физиче
ские особенности парапротеинов лежат в
синдрома гипервязкости, вероятность которого
возрастает с
увеличением содержания парапро
теинов в
плазме крови больногоB Характерно на
руαение периферического кровотока, что может
приводить к
развитию трофических язв и
грены конечностейB Парапротеинемия вызыва
ет развитие кровоточивости, в
основе которой
лежит дисфункция тромбоцитов из-за больαого
количества патологических антител, фиксиру
ющихся на цитоплазматической мембране этих
клеток, и
изменения плазменных компонентов
гемостаза под влиянием парапротеиновB Син
дром гипервязкости может сопровождаться син
В 1E7D
г BBGBMB Gurie и
SMlmon была
предложена классификация ММ, основанная
на представлении об опухолевой прогрессии
корреляции между массой опухоли и
ническими проявлениями
(таблB
B На сегод
няαний день наиболее признанной и
используемой в
клинической практике являет
ся Международная система стадирования ММ
(HnPernMPionMl SPMging SysPem, HSS), в
основе ко
торой лежит определение двух тестов
— уровня
SB EB
Продолжение
таблицы
Исследования последних лет показали, что
анализ хромосомных наруαений позволяет еще
более надежно стратифицировать больных на
группы рискаB Генетические аберрации, оказы
вающие отчетливое влияние на прогноз ММ,
помощью традиционного цитогенетическо
го и
FHSH исследования пациентов распределя
ют на группы стандартного, промежуточного
(таблB
GEP (GEP FGFR3/MMSET, GEP MAF/MAF-B,
GEP PROLIFERATIOβ
Клинические проявления ММ чрезвычайно
разнообразны, но в
значительной мере опреде
ляются наруαением продукции кроветворных
клеток, высоким уровнем циркулирующего
М-протеина, склонностью к
инфекционным ос
ложнениям, наличием и
выраженностью ли
тических изменений костей скелета (главным
образом плоских костей) и
наруαением функ
ции почекB Следует в
первую очередь обратить
внимание на наличие трех основных критериев,
которые являются ведущими при диагностике
(таблB
B Продуцируемые злокачествен
ными клетками моноклональные иммуногло
булины идентифицируются при электрофорезе
сывороточных белков как острый пик в
g- или
реже β-областиB При HgA-миеломе величина
М-протеина 20–2D гCл эквивалентна M-протеину
30 гCл HgG-миеломеB Для практических целей
используется одно значение, а
именно 30 гCл,
который обычно наблюдается при ММB Для
определения сывороточных иммуноглобули
нов применяется также качественный нефело
метрический метод, который не пригоден при
низком содержании моноклонального протеинаB
таких ситуациях «золотым стандартом» счи
тается метод иммунофиксацииB Метод имму
нофиксации основан на электрофоретическом
разделении белков в
агарозном геле, с
ющей обработкой геля специфическими антисы
вороткамиB Этот метод позволяет подтвердить
моноклональную природу М-градиента, обнару
женного в
ходе электрофореза белковых фрак
ций, и
типировать его (определить, какие типы
тяжелых и
легких цепей входят в
его состав)B
Иммунофиксация рекомендуется при гипогам
маглобулинемии и
отсутствии М-протеина при
электрофорезе сывороточных белков у
тов с
подозрением на ММB В
последнее время
для определения свободных легких цепей имму
ноглобулинов в
сыворотке крови предлагается
метод фрилайт (FreeliPe), который более чув
ствителен по сравнению со стандартными мето
дами (электрофорез, иммунофиксация)B Метод
основан на применении моноклональных анти
тел, высокоспецифичных к
свободным лёгким
цепям, что достигается взаимодействием анти
тел с
эпитопами легких цепей, непосредственно
взаимодействующих с
тяжёлыми цепями при
построении интактного иммуноглобулинаB Из
мерение свободных легких цепей важно у
ентов с
низким уровнем моноклонального про
теина в
сыворотке крови иCили моче, показано
пациентам с
солитарной плазмоцитомой и
ющей миеломойB Референсный интервал для κ
легких цепей составляет 3,3–1E,4
мгCл, а
для λ
D,7–26,3 гCлB Соотноαение κCλ позволяет конста
Нередко у
больных ММ при электрофорезе
мочи выявляется повыαенная экскреция легких
k- или λ-цепей иммуноглобулинов; эти случаи
относят к
миеломе Бенс-ДжонсаB Для скрининга
мочевого протеина (необходим сбор мочи в
чение 24 часов) также используют электрофорез
иммунофиксациюB Иммунофиксацию необхо
димо выполнить, если даже при исследовании
мочи белок не выявляется, а
при электрофорезе
Для несекретирующей миеломы характер
но выявление в
пунктате костного мозга ≥ 10
плазматических клеток и
признаки FRAB-
синдромаB Моноклонального протеина нет ни
сыворотке крови, ни в
моче, что подтвержда
ют результаты иммунофиксацииB Почечная не
достаточность наблюдается редкоB Необходимо
определение свободных легких цепей Hg в
ротке крови (метод FreeliPe), что позволяет вы
явить их увеличение у
2C3 больных несекретиру
Наибольαие трудности могут возникнуть
при проведении дифференциальной диагности
ки между ММ и
моноклональными гаммапати
ями неясного генезаCнеопределенного значения
(MGUS)B Главный диагностический критерий
доброкачественной парапротеинемии
— не про
грессирование, сохранение устойчивого уровня
моноклонального протеина в
течение длительно
го времени, без развития дополнительных сим
птомовB Диагностические критерии MGUS пред
ставлены в
B Всем пациентам с
рекомендуется измерение сывороточных сво
бодных легких цепейB В
качестве дополнитель
ного исследования используется метод мечения
плазматических клеток тимидином (при MGUS
индекс метки менее 1
), метод проточной ци
тометрии, позволяющий провести иммунофено
типирование плазматических клеток костного
Если у
пациента обнаруживается уровень
30 гCл иCили содержание плазма
тических клеток в
костном мозге
, то сле
дует помнить и
асимптоматической (тлеющей)
Продолжение
таблицы
У больных с
тлеющей миеломой не выявля
ются признаки FRAB-синдрома
(таблB
B Соли
тарные плазмоцитомы кости являются редкими
опухолями (3–D
 всех случаев плазмоклеточ
ных неоплазий)B Диагноз костной (оссальной)
плазмоцитомы устанавливают в
тех случаях,
когда плазмоцитома исходит из кости без при
знаков заболевания, характерных для ММB
Солитарные очаги локализуются в
позвонках и
длинных трубчатых костяхB На
блюдаются боли в
местах скелетного поврежде
нияB Диагноз солитарной плазмоцитомы должен
быть доказан морфологически (биопсия пора
женной кости)
таблB
Больному необхо
димо проведение всего комплекса исследований
целью выявления возможной генерализации
процесса (рентгенография костей скелета, МРТ,
ПЭТ-КТ)B Внекостная (экстрамедуллярная)
— солитарная плазмоцитома, ко
торая исходит из мягких тканейB В
случаев плазмоцитома мягких тканей, протека
ющая с
поражением верхних дыхательных путей
полости рта, считается локализованной плаз
моклеточной пролиферацией с
низким риском
трансформации в
ММB Могут поражаться же
лудочно-киαечный тракт, центральная нервная
система, щитовидная железа, молочные желе
зы, яичкиB Диагноз основывается на выявлении
моноклональных плазматических клеток в
трамедуллярных очагах и
отсутствии данных
за ММ
таблB
B Плазмоцитома может быть
локальной или метастазировать в
Плазмоклеточная лейкемия (плазмоклеточный
лейкоз) составляет 2–D
 среди всех плазмокле
точных неоплазийB Различают две формы плаз
моклеточного лейкоза: первичный и
вторичный,
когда лейкемизация наступает при прогрессиро
вании ММB Диагноз плазмоклеточной лейкемии
не вызывает сомнений в
том случае, если содер
жание циркулирующих плазматических клеток
крови более 20
, а
абсолютное их количество
превыαает 2000 в
мм
с
высокой экспрессией
FGD6B Наблюдается гиперлейкоцитоз, анемия,
нейтро- и
тромбоцитопенияB Первичная плазмо
клеточная лейкемия встречается в
более моло
дом возрасте, чаще у
женщин, характеризуется
болями в
костях, психическими наруαениями,
кровотечениями, увеличением селезенки, печени,
иногда обнаруживается лимфаденопатия и
больαой уровень М-протеина в
сыворотке кровиB
D6
 больных выявляется почечная недостаточ
ностьB Часто наблюдается гиперкальциемия, раз
личные числовые хромосомные аберрацииB
Трудности могут возникнуть при дифферен
циальной диагностике ММ и
мии Вальденстрема (МВ)B МВ характеризуется,
одной стороны, лейкемической пролифера
цией специфических лимфоидных элементов
костном мозге, селезенке, печени, лимфатиче
ских узлах, с
— присутствием монокло
нального HgM в
сыворотке крови
таблB
цитологических препаратах костного мозга
преобладают крупные лимфоциты с
рованной цитоплазмой, в
вакуолях которой мож
но выявить ШИК-позитивные белковые вклю
чения моноклонального HgMB Иммунофенотип
характеризуется экспрессией пан-В-клеточных
антигеновB Клиническая
щих слабость или усталость от анемии, лихорад
— англоязычная аббревиатура, пред
ложенная в
гB PB
BMrdRick eP MlB для обо
значения редкого паранеопластического син
дрома, характеризующегося полинейропатией,
органомегалией, эндокринопатией, выявлением
М-градиента в
протеинограмме и
кожными из
менениямиB Первые жалобы больных
— сла
бость, парестезии, зябкость конечностейB Часто
отмечается увеличение печени, селезенки, лим
фатических узловB Эндокринопатия наиболее
часто проявляется в
виде гипогонадизма, могут
отмечаться и
другие эндокринные расстрой
— сахарный диабет и
Кожные симптомы представлены генерализо
ванной пигментацией без специфических изме
нений на биопсииB Типично выявление легких
цепей l, уровень моноклонального парапротеи
на обычно низкий (либо HgG, либо HgA)B Основ
ные критерии для постановки РОЕМS-синдрома
Поскольку больαинство больных
— это лица
пожилого возраста, то жалобы на боли в
часто трактуются врачами как проявления по
яснично-крестцового радикулита, остеохондроза
кореαковыми синдромом, спондилолистезаB
Поражение костей скелета наблюдается при це
лом ряде заболеванийB Гиперпаратиреоз
— забо
левание, связанное с
патологической продукцией
паратиреоидного гормона гиперплазированными
или опухолево-измененными околощитовидны
ми железамиB Поражение костной системы
один из постоянных симптомов гиперпаратирео
заB На поздних стадиях заболевания доминируют
деформация скелета, частые патологические пе
реломыB Рентгенологически выявляется распро
страненный остеопороз, характеризующийся
равномерной зернистностью, мелконоздреватым
«милиарным» рисункомB Патогномоничны эпу
лиды верхней и
нижней челюстейB Почки в
тологический процесс вовлекаются более, чем
 больных ГПТ, однако чаще это поражение
протекает в
виде мочекаменной болезниB В
личие от ММ при ГПТ нередко наблюдаются
язвы желудка или двенадцатиперстной киαкиB
Информативным методом диагностики является
определение в
крови уровня паратгормона, кото
рый при ГПТ всегда повыαенB
Обнаружение увеличенной СОЭ наводит вра
ча на мысль об опухоли неуточненной локали
зации, а
выявление в
анализе мочи белка
— на
патологию почек (хроническом гломерулонеф
рите, пиелонефрите), ведя к
необоснованным ди
агностическим процедурамB В
том случае, если
пожилой пациент предβявляет жалобы на боли
за грудиной, то необходимо выяснение харак
тера болевого синдрома, анамнеза заболевания,
тщательный осмотр, включающий аускульта
цию сердца, определение пульса и
го давления, электрокардиографиюB В
работы врачей-гастроэнтерологов боли за гру
диной приходится дифференцировать от болей,
связанных с
различными заболеваниями пище
вода, особенно гастроэзофагеальной рефлюкс
Множественные поражения костей, сопрово
ждающиеся плазмоклеточной инфильтрацией
костного мозга и
парапротеинемией, встречают
ся при некоторых формах рака в
случае метаста
зирования в
кости и
костный мозгB Для ММ ха
рактерно выявление литических очаговB Между
тем, например, при раке молочной железы на
блюдаются смеαанные (mix) остеобластические
остеолитические метастазы в
костях скелета,
при раке предстательной железы
— остеобла
стическиеB Различные заболевания печени, в
числе, гепатоцеллюлярная карцинома с
зами в
кости, а
также хронический гепатит и
роз печени, сопровождаются диспротеинемиейB
Плазмоцитоз костного мозга обнаруживается
 больных с
хроническими заболеваниями
печени, а
количество плазматических клеток ко
Таким образом, при верификации диагноза
ММ, в
первую очередь, следует ориентировать
ся на результаты пункции грудины иCили остео
литических дефектов, костных и
опухолей, данные электрофореза сыворотки кро
ви иCили мочи с
регистрацией моноклонального
иммуноглобулина, и
признаки FRAB-синдрома,
что позволяет исключить ряд сходных по клини
ческой картине и
лабораторным признакам забо
≤ 5 % ПК нормальной морфологии в
КМ и
отсутствие моноклонального иммуноглобулина
сыворотке крови и/или моче, в
течение 6 недель. Нет увеличения или появления
Все критерии, характерные для CR, но М-протеин в
сыворотке крови или моче
CR + нормальное соотношение свободных легких цепей (FLC: 0,26–1,65) и
КМ, подтвержденное с
помощью иммуногистохимии или 2–4 цветной проточной
В течение многих десятилетий в
лечении ММ
использовались различные цитостатические
препаратыB Между тем, в
веке основное
значение приобрели новые препараты направ
ленного действия (талидомид, бортезомиб, кар
филзомиб, леналидомид, помалидомид и
гие)B У
больαинства больных ММ установление
диагноза служит показанием к
началу леченияB
Лиαь у
больных с
тлеющей миеломой тактика
должна быть выжидательнойB Показаниями для
лечения этой формы ММ являются: содержание
опухолевых плазматических клеток в
грудины ≥ 60
, соотноαение свободных легких
цепей (метод фрилайт) ≥ 100, выявление в
Этапы лечения больных включают: 1) ин
дукцию ремиссии, 2) период консолидации,
3) поддерживающее лечение, 4) лечение рециди
ва и
резистентных форм заболеванияB Этапность
лечения должна строго соблюдаться, что увели
Дифференцированный выбор программы те
рапии с
учетом стадии заболевания и
ров прогноза, сопутствующей соматической
Структура индукционного периода носит
цикловой характер с
соблюдением доз пре
паратов, входящих в
программу терапии,
повторением курсов лечения через строго
определенные интервалы времениB При вы
соком риске лечение молодых пациентов на
чинают с
комбинаций, включающих новые
препараты, в
последующем проводится оди
ночная или тандемная аутологичная транс
плантация стволовых клеток (АТПСК)B Для
пожилых пациентов (≥ 6D лет), которые не яв
ляются кандидатами для проведения АТПСК,
стандартом лечения являются программы,
содержащие мелфалан в
сочетании с
торами протеосомы и
После 3 циклов терапии необходимо оценить
предварительные, а
— окончательные ре
зультаты лечения применяемой терапии, для чего
используют единые критерии, разработанные
EBMTCHBMTRCABMTR, дополненные эксперта
ми Международной рабочей группы
(таблB
Очень хорошая частичная ремиссия (VGPR)
Более чем 90 % снижение парапротеина в
сыворотке крови + в
суточной моче < 100
≥ 50 % уменьшение сывороточного иммуноглобулина и
≥ 90 % в
суточной моче
или < 200
мг/сут. Если эти показатели невозможно измерить, то ≥ 50 % снижение
соотношения FLC, если это невозможно, то
— ≥ 50 % снижение ПК в
КМ, тогда как
25–49 % редукция парапротеина в
сыворотке крови и
50–89 % редукция М-протеина
В дополнении к
этому, 25–49 % редукция мягкотканой плазмоцитомы (если она
Нет увеличения размеров и
числа литических повреждений в
костях (появление
> 25 % увеличение уровня моноклонального иммуноглобулина (в
сыворотке > 5 г/л),
моче (> 200
мг/сут), > 25 %
— ПК, усугубление гиперкальциемии (> 11,5
мг/дл или
ммоль/л) или 6,3
мг/дл или 1,5
ммоль/л в
ионизированной форме (необъяснимое
У больных без возможности измерить М-протеин в
сыворотке крови и
У больных без возможности измерить М-протеин в
сыворотке крови и
рующие препараты (талидомид, леналидомид,
помалидомид) и
антрациклины (доксорубицин
липосомальный доксорубицин)B
основных рандомизированных исследований по
оценке эффективности препаратов в
ной терапии молодых пациентов с
ММ представ
Первым препаратом, который стал успеαно
использоваться в
лечении ММ, является тали
домид
— производное глютаминовой кислотыB
Стандартная доза талидомида 100–200
мгCдень
внутрь ежедневно с
постепенным увеличением
дозы (на
D0–100
мгCдень каждые 1–2 недели)
до 800
мгB У
больных с
больαими опухолевы
ми массами и
высоким риском, начальная доза
≥ 200
мгCдень, а
пожилых пациентов или вы
явлении тяжелой сопутствующей патологии
используются более низкие дозыB Положитель
ный ответ на талидомид отмечается уже через
1 месяц, однако максимальная эффективность
регистрируется через 2–D месB Использование
талидомида с
дексаметазоном (TOMl-Gex) ока
залось более предпочтительным, чем высоко
дозовый дексаметазон (Gex)
(смB
таблB
10)
Обнаружены явные преимущества комбинации
TOMl-Gex перед схемой VAGB В
двух рандо
мизированных трайлах комбинация TOMl-Gex
была дополнена адриамицином (TAG) или та
лидомид использовался в
сочетании с
VAG
(T-VAG)
(смB
таблB
10)B
Наряду с
этим появились дополнительные
критерии оценки (таблB
— иммунофеноти
пическая и
молекулярная ремиссия, при уста
новлении которых применяется мультипараме
трическая проточная цитометрия и
(аллель-специфическая олигонуклеотидная по
лимеразная цепная реакция), что позволяет об
наружить одну клональную клетку среди 10
При достижении ответа больным проводят не
менее 2
х циклов консолидации, обычно той
же программой, на фоне которой достигнут
качественный ответB Затем назначается под
Для подтверждения ответа на лечение пока
зано повторное обследование: клинический ана
лиз крови с
подсчетом количества тромбоцитов,
измерение моноклонального белка в
крови электрофоретическим методом и
ственное определение иммуноглобулиновB Боль
ным с
миеломой легких цепей рекомендуется
24-часовой сбор мочи с
определением общего
белка, электрофорез мочи и
определение коли
чества белка Бенс-ДжонсаB При низкосекрети
рующих вариантах и
несекретирующей миело
ме следует исследовать содержание свободных
легких цепейB Нет необходимости производить
повторные пункции грудины и
если нет отрицательной динамики моноклональ
ного белка в
сыворотке крови и
мочеB Эти иссле
дования показаны для подтверждения полной
ремиссииB Пункция грудины иCили трепанобиоп
сия показаны при подозрении на прогрессию при
низкосекретирующих вариантах миеломы или
появлении признаков миелодиспластического
синдрома (цитопения)B Не следует планово про
изводить цитогенетические и
FHSH исследова
ния, а
также повторять проточную цитометриюB
Рентгенография костей скелета показана только
цель лечения молодых пациентов (< 6D без
тяжелой сопутствующей патологии)
— эрадика
ция или, по крайней мере, максимальная редук
ция опухолевого клонаB
Наиболее αироко для
лечения ММ применяются D активных классов
лечебных препаратов: алкилирующие (мелфалан
циклофосфамид), кортикостероиды (предни
золон и
дексаметазон), ингибиторы протеосомы
(бортезомиб и
карфилзомиб), иммуномодули
Thal-Dex vs Dex
63 vs 41
Rajkumar
V. et al. J Clin Oncol. 2006;
Thal-Dex vs Dex
63 vs 46
7,7 vs 2,6
Rajkumar
V. et al. J Clin Oncol. 2008;
Thal-Dex vs VAD
76 vs 52
10 vs 8
Cavo M. et al. Blood. 2005;
Thal-Dex vs VAD
65 vs 47
36 vs 13*
44 vs 42*
Macro M. et al. Blood. 2006;
TAD vs VAD
72 vs 54
4 vs 2
87 vs 79
30 vs 21
Lokhorst H.M. et al. Haematologica. 2008;
T+VAD vs VAD
81 vs 66
38 vs 19*
Zervas K. et al. Ann. Oncol. 2007;
TD vs CVAD
87 vs 75
19 vs 9
88 vs 76
51 vs 40
Morgan G. et al. Blood. 2007;
Len-Dex vs Len-Dex
81 vs 70
17 vs 14
Rajkumar
V. et al. J Clin Oncol. 2008;
Len-Dex vs Dex
85 vs 51
22 vs 4
Zonder J. et al. Blood. 2007;
Len-Dex-
Clarithromycin
βiesvizky R. et al. Blood. 2008;
Len-Cy-Dex
Kumar S. et al. Blood. 2008;
Bz-Dex
Harousseau J.L. et al. Haematologica. 2006;
Bz-Dex
Rosinol L. et al. J Clin Oncol. 2007;
Bz-Doxil
Orlowski R. al. Blood. 2006;
Bz-Doxil-Dex
Jakubowiak A.L. et al. Blood. 2006;
Bz-Adriamycin
Oakervee H.E. et al. Br J Haematol. 2005;
Bz-Cy-Dex
Knopp S. et al. Blood. 2008;
Bz-Cy-Dex
Reeder C.B. et al. J Clin Oncol. 2008;
Bz-Dex vs VAD
82 vs 65
15 vs 7
91 vs 91
40 vs 22
Harousseau J.L. et al. J Clin Oncol. 2008;
Dex vs VAD
83 vs 59
5 vs 1
93 vs 80
23 vs 9
Sonneveld P. et al. Blood. 2008; 112:653a
Bz-Thal-Dex
Wang M. et al. Hematology. 2007; 235–239
Bz-DTPACE
Bardos A. et al. Clin Lymph Myeloma. 2006;
Bz-Thal-Dex vs
Thal-Dex
VBCMP/VBAD-Bz
vs Thal-Dex vs Bz-
Thal-Dex
72 vs
66 vs
28 vs
12 vs
97 vs
97 vs
54 vs
53 vs
Rosinol L. et al. Blood. 2008;
Bz-Len-Dex
Richardson P. et al. Blood. 2008; 112:92a
Bz-Len-Cy-Dex
Kumar S. et al. Blood. 2008;112:93a
E2 
VBAG
Как видно из таблицы 10, неплохие результа
ты достигнуты в
группе больных ММ, получав
αих 3-компонентную терапию, содержащую ле
налидомид (2D
мгCдень 1–21 дни), дексаметазон
мг еженедельно) и
циклофосфамид (300
внутрь 1, 8, 1D дни каждого 28-дневного цик
ла)B В
исследовании фазы HH комбинация ленали
домида с
дексаметазоном была дополнена кла
ритромицином (леналидомид (2D
мг 1–21 дни
28-дневного цикла, дексаметазон 40
мг 1 раз
неделю и
кларитромицин D00
мг 2 раза в
Показатели FR и
VGPR составили 37 и
 со
Бортезомиб (велкейд)
— противоопухоле
вый препарат, подавляющий активность 26S
протеосомыB Рекомендуемая доза бортезомиба
, который вводится внутривенноCпод
кожно 1-й, 4-й, 8
й и
й дни, затем 10-днев
ный перерыв (с
12 по 21 дни)B Этот 3-недель
ный период рассматривают как полный цикл
леченияB Наиболее применяемой является
комбинация бортезомиба с
дексаметазоном
(VG: велкейд 1,3
1, 4, 8, 11
й дни + дек
саметазон 20
мг внутрь 1, 2, 4, D, 8, E, 11, 12
й
дни каждого 21-дневного цикла; 6–8 циклов)B
Общий ответ (ОО), независимо от возраста,
стадии болезни и
функции почек, составляет
B Чем качественнее ответ, тем длительнее
OS больныхB В
многоцентровых рандомизи
рованных трайлах выявлено преимущество
бортезомибсодержащих режимов перед про
граммами ХТB Так, в
исследовании HFM оце
нивалась эффективность VG и
VAGB После 4
циклов лечения ОО в
группе VG оказался су
щественно выαе, чем в
группе VAG (82
 Qs
, включая FRCnFR
— 1D
 Qs 7
, с
личением до 40
 и
 после АТПСК соот
Лучαих результатов можно добиться при
использовании 3-компонентной терапииB
JMgMnnMPO eP MlB в
2004
гB опубликовали дан
ные H–HH фазы исследования эффективности
режима PAG (бортезомиба + доксорубицин +
дексаметазон)
— E4
B Эти данные были под
тверждены и
другими исследователями, вы
явивαими высокую эффективность PAG при
ММ (
смB
таблB
10)B
Нами (СB
Бессмельцев и
соавтB, 200E,
2010) сопоставлена эффективность 2 схем

VG и
(бортезомиб 1,3
мгCм
1, 4, 8 и
11
дни, дексаметазон 40
мг 1–4, 8–11 и
1D–18
дни 1 цикла и
1–4 дни 2–4 цикла; в
течение
1–4 дней больные дополнительно получали
0, 4D или E
доксорубицина)
больных
ММ молодого возраста (< 6D лет)B ОО (FR
+
PR) в
группе VG, независимо от возраста,
стадии болезни, функции почек и
группы ри
ска, составил D6,8
, а
суммарный показатель
— 31,8
B ОО в
группе PAG был по
лучен у
B При этом количество FR+nFR
составило 33,3
, но еще у
 больных
зарегистрирована очень хороαая частичная
ремиссия (FR+VGPR
— 46,6
)B Ме OS по
KMplMn-Meier в
обеих группах больных не до
стигнута, но Me времени до прогрессии (TTP)
группе больных, получавαих VG, составила
14,D мес, а
— 22,7 мес (p 0,04)B
Как видно из таблицы 10, в
нескольких ис
следованиях бортезомиб комбинировали с
домидом (100–200
мг каждый вечер) и
дексаме
тазоном (20
мгCм
1–4, E–12, 17–20 дни)B Ответ
выявлен у
, Ме времени до достижения опти
мального ответа составила 0,6 месB По результа
там еще одного клинического исследования эф
фективность такой комбинации составила 87
включая 16
 полных ремиссий
таблB
Весьма эффективной оказалась комбинация
бортезомиба с
леналидомидом и
зоном (VRG), что было установлено в
довании, включивαем 68 больных ММ
таблB
B Причем ответили все больные (Ме
клов 10)B Ответ не зависел от цитогенетических
наруαений, а
токсичность VRG была вполне
управляемойB В
рандомизированном исследо
вании EVOIUTHON произведена оценка эф
фективности 4 режимов терапии (VGFR, VGR
VGF, VGF-модB; таблB
12)B Первые результаты
лечения оценены после 4 циклов терапииB ОО
(≥ PR) составил 80
, 73
, 63
 и
 в
пах VGFR, VGR, VGF и
VGF-модB После завер
αения терапии результаты оказались еще выαеB
 больным произведена АТПСК (количество
больных из разных групп было примерно оди
Продолжение
таблицы
Леналидомид (ревлимид)
— структурный
аналог талидомида со сходной, но более высо
кой биологической активностьюB
доза леналидомида 2D
мг в
день, назначается он
1 по 21 день каждые 28 днейB Н
аиболее эффек
тивно использование леналидомида в
другими противоопухолевыми препаратами,
частности с
таблB
Юго-Западной Онкологической группой были
инициированы исследования по сравнительной
эффективности леналидомида и
таблB
B Важными являются результаты
использования разных доз дексаметазона
стандартные (G
— 40
мгCдень 1–4, E–12 и
день каждого цикла) и
пониженные (d
— 40
1, 8, 1D и
22 день 28-дневного цикла)B
Как видно
из таблицы 11, в
группе больных, получавαих
высокие дозы дексаметазона, ответ действитель
но выαеB Однако
1-летняя общая выживаемость
(OS) в
группе Rd лучαе, чем RGB Одновременно
выявлена выраженная токсичность RG (тромбоз
глубоких вен, инфекции) и
более высокие пока
затели ранней смерти (смB таблB
11), обусловлен
ной, главным образом, тромбоэмболическими
осложнениями (E
 и
 соответственно в
пе с
RG и
)B Эти данные обосновывают не
обходимость использования леналидомида в
RD, n
≥ VGPR после 4 циклов
— после добавления аспирина
дексаметазон,
ольαинство экспертов рекомендуют про
ведение
в
ранние сроки от момента по
становки диагнозаB
Оптимальные результаты
наблюдаются у
пациентов, положительно от
ветивαих на терапию H линии, не получавαих
ранее алкилирующие агентыB Анализ резуль
татов лечения
4EE0 больных ММ, получивαих
АТПСК, показал, что у
больных, достигαих
FR после трансплантации гораздо длительнее
OS (Ме
– 88,6 мес) по сравнению с
больными,
достигαими PR (Ме
– 68 месB; P
0,001)B
ряду с
одиночной предлагается использовать
двойную АТПСКB В
ряде исследований пока
зано, что двойная АТПСК по сравнению с
ночной существенно улучαает PFS у
больных
Однако результативность двойной транс
плантации пока вызывает сомнениеB В
табли
це 14 представлены результаты нескольких
рандомизированных трайлов, сравнивающих
эффективность тандемной и
одиночной транс
плантацииB Дизайн исследований не одноти
пен, поэтому сопоставлять результаты доста
точно трудноB В
одном исследовании (MAG
ED) не выявлено различий в
бессобытийной
выживаемости, а
двух других
— общей вы
живаемостиB
Гематологическая токсичность чаще выявля
сь в
режимах терапии, содержащих циклофос
фамидB Показатели выживаемости у
возрасте до 6D лет были сходнымиB Результа
ты проведенного исследования свидетельствуют
высокой, но равнозначной эффективности всех
4 режимов комбинированной терапииB При при
менении VGR и
VGF-модB режимов терапии вы
явлена высокая эффективность и
низкая токсичность, что позволяет рекомендо
— представитель второго по
коления ингибиторов протеосомB В
гB на
конгрессе Американской гематологической ас
социации доложены результаты исследования
эффективности карфилзомиба
впервые выявленной ММB
Больным проведе
но восемь 28-дневных циклов FRd: FFZ вCв или
внутрь (20 или 36
соответственно) 1, 2, 8,
E, 1D, 16 дни; IEN внутрь 2D
мг в
день 1–21 дни
цикла и
дексаметазон вCв или внутрь (20 или
мг 1, 2, 8, E, 1D, 16, 22, 23 дни)B Оптимальный
ответ наблюдался после 4 цикловB Среди эпизо
дов негематологической токсичности
стB)
отмечены гипофосфатемия (20
), рост актив
ности АЛТ (13
), слабость (6
), нервозность
), обмороки (6
), кожная сыпь (6
)B Ге
матологическая токсичность (
3 стB) включала
Аутологичная трансплантация перифери
ческих стволовых клеток в
настоящее время
является стандартным методом лечения моло
дых пациентов с
ММB В
2 проспективных ран
домизированных трайлах французской (HFM)
английской (MRF) групп, как видно из табли
цы 13, была доказана возможность увеличения
выживаемости больных ММ при использова
нии АТПСКB JB
PB
FermMnd eP MlB опубликовали
результаты крупного исследования, в
производилось сопоставление эффективности
АТПСК (1 группа) со стандартной ХТ (2 группа)
первичных больных ММ HH и
HHH стB в
DD–6D летB При сроках наблюдения 120 месB Ме
РFS составила 2D мес для 1 группы и
1E мес для
2 группы, а
Ме OS
— 47,8 мес и
47,6 мес соот
EFS/PFS
SDT
HDT
MRC
SDT
HDT
SWOG
SDT
HDT
SDT
HDT
MAG
SDT
HDT
4-летняя EFS и
TTP выше при использовании тандемной трансплантации,
возрасте до 56 лет при средних сроках наблюдения 53 мес (Fermand et al. Hematol
Существенное улучшение EFS и
TTP при использовании двойной трансплантации при наблюдении
течение 3 лет, но влияния на общую выживаемость не отмечено (Cavo et al. Hematol
Появились работы, в
которых показано, что
двойная АТПСК рекомендуется больным ММ,
которых после первой трансплантации не уда
лось получить, по крайней мере, VGPRB Напри
мер, в
исследовании PB
SonneQeld eP MlB
OS по сравнению с
пациентами, получивαими
одиночную АТПСК (D-летняя OS
— 70
 Qs
Наряду с
АТПСК, предлагается аллогенная
трансплантация периферических стволовых
клеток (АллоТПСК)B
Однако п
роведение Ал
лоТПСК сопровождается высокой смертностью
) и
развитием тяжелых осложнений
(главным образом острая и
«трансплантат против хозяина»B В
годы предлагают использовать
, а
АллоТПСК со сниженной интенсив
ностью химиотерапии (Allo-RHF)B
В
таблице 1D
суммированы результаты
лечения больных ММ
и
B В
ском исследовании (GHMEMA), как видно из та
блицы, обнаружено существенное увеличение
EFS и
OS среди пациентов, получивαих АТПСК,
последующем
— АллоТПСК по сравнению
таковыми тандемной АТПСКB В
нии HOVON не найдено преимуществ
последующей АллоТПСК перед тандемной
ТПСК, однако по данным EBMT-исследования
показатели PFS и
OS в
группе больных, полу
чивαих АТПСКCАллоТПСК, были лучαе (36
EFS, мес.
166 vs 46
37 vs 55
25 vs 21
57 vs 41
82 vs 80
26 vs 50
33 vs 37
64 vs βR
82 vs 25
11 vs 40
20 vs 26
58 vs 60
HOVOβ
101 vs 115
42 vs 45
34 vs 39
63 vs 56
250 vs 110
41 vs 52
15 vs 36
50 vs 65
Таким образом, в
3 из D рандомизированных
исследований выявлены сравнимые результаты
Результаты применения аллогенной
трансплантации, изложенные выαе, служат ос
нованием не рекомендовать этот метод лечения
Главной целью лечения больных пожилого
возраста также является максимальная редук
ция опухолевого клонаB Однако при лечении
пожилых пациентов следует помнить о
токсич
ности и
сопутствующей патологии со стороны
сердца, легких, печени, почекB Поэтому дру
гая цель лечения пожилых пациентов
— со
хранение хороαего качества жизни и
увеличе
ние выживаемостиB Внедрение в
клиническую
практику препаратов нового поколения дало
возможность более оптимистично взглянуть
на лечение пожилых пациентовB Было прове
дено рандомизированное исследование, целью
которого было сопоставить эффективность
стандартного протокола
MP с
TG
(талидомид
200
мг + дексаметазон 40
мг 1–4 и
1D–18 дни
28-дневного цикла
)
пожилых пациентовB Об
наружено преимущество
TG,
что
характеризо
валось
более
высоким
количеством
FR+VGPR
(26
 QsB 13
, P 0,0066) и
ОО (68
 QsB D0
,
P 0,0023) по сравнению с
МРB Однако
TTP
(21,2 Qs 2E,1 месB, P 0,1)
PFS (16,7 Qs 20,7
месB, P 0,2) не зависели от программы лечения,
оказалась короче у
больных, получавαих
TGB Более обнадеживающие результаты лече
ния получены при использовании леналидо
мидаB SB
RMjkumMr eP MlB
провели исследование
по оценке эффективности 2 комбинаций

леналидомид+высокие дозы дексаметазона
(RG) и
леналидомид+низкие дозы дексаметазо
на (Rd)B Оказалось, что в
группе больных, по
лучавαих Rd, наблюдалось явное увеличение
2-летней OS, по сравнению с
пациентами из
группы RG (87
 Qs 7D
, P<0,001) и
отчетли
вое снижение частоты нежелательных явленийB
Полученные результаты позволили рекомендо
вать Rd для лечения больных > 6D летB
Как видно из таблицы 16, более результативны
3-компонентные программы леченияB Проведено
D рандомизированных исследований, в
сравнивалась эффективность MP+талидомид
(MPT) с
MPB Во всех исследованиях в
больных, получавαих MPT, результаты были
лучαе, чем в
группах с
МР (PR
– 42
— 76
Qs 28
— 48
, VGPR или nFR
— 1D
— 47
Qs 6
— 8
, PFS
— 14–27,D Qs 10–1E месB соот
PFS/EFS/TTP,
MPR: Mel 018–025
мг/кг, дни 1–4; Pdn 2
мг/кг, дни 1–4:
4-недельных циклов; Len 5–10
мг/день, дни 1–21 до
— 91
Palumbo A.
et al., 2007
Rd: Len 25
мг/день, дни 1–21; Dex 40
мг/день, дни 1,8,15,22:
— 87
Rajkumar S.V.
et al., 2008
PFS/EFS/TTP,
MPT: Mel 4
, дни 1–7; Pdn 40
, дни 1–7,
— 50
Palumbo A.
at al., 2006, 2008
MPT: Mel 0,25
мг/кг, дни 1–4; Pdn 2
мг/кг, дни 1–4; Thal
— 50
Facon T.
et al., 2007
MPT: Mel 0,25
мг/кг, дни 1–4; Pdn 2
мг/кг, дни 1–4,
4-недельных циклов; Thal 100
мг/день; 12
— 50
Gulbrandsen β.
et al., 2008
MPT: Mel 0,25
мг/кг, дни 1–4; Pdn 100
мг в
день; Thal
мг/день; 6-недельные циклы до фазы плато; Thal
— 50
et al., 2007
MPT: Mel 0,25
мг/кг; Pdn 1
мг/кг, дни 1–5; Thal 200
4-недельных циклов, в
последующем Thal 50
мг/день до
— 50
Wijermans P.
et al., 2008
VMP: Mel 9
, дни 1–4; Pdn 60
, дни 1–4; Bor 1,3мг/
, дни 1,4,8,11,22,25,29,32 в
течение первых 4
— 72
J.
F.
et al., 2008
VMP: Mel 9
, дни 1–4; Pdn 60
, дни 1–4;
Bor 1,3мг/м
, дни 1,4,8,11,22,25,29,32–1
цикл; в
последующем 1 раз в
неделю (дни 1,8,15, 22),
— 88
Mateos M.V., et
CTD: Ctx 500
мг в
день, 1,8,15; Thal 100–200
мг/день; Dex
Morgan G.J. et
VMPT: Mel 9
мг/м2, дни 1–4; Pdn 60
мг/м2, дни 1–4; Bor 1,3мг/
м2, дни 1,8,15, 22; Thal 50
мг/день, дни 1–42; 9
циклов, в
последующем Bor 1,3
каждые 15 дней и
— 88
Palumbo A. et al.,
явное преимущество перед MP является ос
нованием рекомендовать MPT в
качестве стан
дартного метода лечения пожилых пациентов
Многоцентровое рандомизированное иссле
дование HHH фазы VHSTA, включивαее 682 по
жилых пациента с
впервые выявленной ММ,
было посвящено сравнению эффективности
бортезомиб+MP (VМР) и
МРB Превосходство
VMP перед МР продемонстрировано по всем
анализируемым показателям: TTP, PFS, OS, вре
мени до начала следующей терапии, частоте FR
(смB таблB
16)B По наαим данным (СB
Бессмель
цев и
соавтB, 2008, 2010) при использовании про
граммы VMP отчетливый положительный ответ,
независимо от стадии болезни и
функции почек,
получен у
 (FR+nFR 33,2
)B В
первого года наблюдения в
живых оставались
, а
— 87,D
 больных, включенных
протоколB Ме OS не достигнутаB В
течение 2
лет наблюдения за больными среди пациентов
возрасте до 7D лет оставалось в
живых E2,3
старαе 7D лет
— 81,8
B При использовании
VMP и
MP чаще всего наблюдался астенический
синдром, тяжесть которого не превыαала 1–2 стB
Хороαо зарекомендовала себя схема VGB Вы
яснилось, что больαинство больных ММ, неза
висимо от возраста, отвечают на эту терапиюB
Как показали наαи исследования, обβективный
ответ при использовании схемы VG в
равен 72,7
, а
показатель полных ремиссий
B Результаты сопоставления VG и
обнаружили их высокую, но равноценную эф
фективностьB ОО (FR+PR) при использовании
VG составил D7,6
, а
— 6E,E
, показа
тель FR+nFR
— 34,6
 и
 соответственноB
Сходными были Ме OS, EFS и
TTPB Частым ос
ложнением в
обеих группах больных была ПН,
которая наблюдалась у
 больных, получав
— VGB
В итальянском рандомизированном про
спективном исследовании сопоставлена эффек
тивность 4-компонентной схемы, содержащей
МР + бортезомиб и
талидомид (VMPT) и
Показатели VGPR составили DD
 и
(P<0,001), FR
— 3E
 и
 (P<0,001) соответ
ственноB В
последующем, в
связи с
развитием не
желательных явлений, исследователи изменили
режим введения бортезомиба
— с
2 раз в
до 1 раза в
неделю (1,3
1, 8, 1D, 22 дни), что
привело к
существенному снижению эпизодов
ПН 3–4 стB Внимания заслуживает использова
ние схемы MPR (мелфалан-преднизолон-лена
лидомидCревлимид), которая в
настоящее время
принимает статус стандартного протокола лече
ния пожилых пациентовB Как показано в
16, ОО при применении MPR составил 81
, при
этом у
 больных удалось достичь VGPR,
— FRB 2-летняя OS составила E0,D
Опубликованы результаты еще одного крупного
исследованияB В
исследование были включены
больные ММ в
возрасте ≥ 6D лет, которые по
лучили по девять 28-дневных циклов по одной
из программ
— Rd, MPR, FPR (Rd: леналидомид
мгCдень, 1–21 дни; дексаметазон 40
мг, 1, 8,
1D и
22 дни, у
пациентов > 7D лет
— 20
мг; MPR:
леналидомид 10
мгCдень 1–21 дни; мелфалан
мгCкг 1–4 дни или 0,13
мгCкг у
пациентов >
7D лет; преднизолон 1,D
мгCкг 1–4 дни; FPR: лена
лидомид 2D
мгCдень, 1–21 дни; циклофосфамид
внутрь D0
мгCдень 1–21 дни или D0
мг каждый
второй день у
пациентов > 7D лет; преднизолон
мг каждый второй день)B После заверαения
индукции больные были разделены на 2 группы:
1 группа с
поддерживающей терапией ленали
домидом (10
мгCдень 1–21 дни каждого 28-днев
ного цикла), 2
— леналидомид+преднизолон
мг каждый второй день) до прогрессииB Ко
личество частичных ремиссий в
группах Rd,
MPR и
FPR было сходным: 74
, 74
 и
 со
ответственно, включая VGPR (3D
, 2E
, 26
Авторы заключают, что Rd, MPR и
FPR являют
ся эффективными программами терапии и
успеαно использоваться при лечении пожилых
SMrM BringOen с
соавтB опубликованы резуль
таты многоцентрового исследования по исполь
зованию в
лечении пожилых пациентов карфил
Продолжение
таблицы
зомиба (1, 2, 8, E, 1D и
16 дни; 20
вCв 1 и
дни 1 цикла и
последующем) в соче
тании с
циклофосфамидом (300
внутрь 1,
8 и
1D дни) и
дексаметазоном (40
мг внутрь 1, 8,
1D и
22 дни) (FFyd: E
28-дневных циклов с
значением в
последующем поддерживающей те
рапии карфилзомибом до прогрессии)B Согласно
полученным данным,
ED
 больных достигли,
по крайней мере, частичной ремиссии, при этом
 случаев выявлен не менее, чем очень хо
роαий частичный ответ, в
— близкая к
ной ремиссия и
 строгая полная ремиссияB
2-летняя выживаемость без прогрессии состави
ла 76
, а
общая 87
B Авторы считают, что эта
комбинация может быть в
будущем рекомендо
— препарат, обладающий свой
ствами алкилирующих агентов и
аналогов пу
ринаB Рекомендуется начинать лечение с
, повыαать в
зависимости от перено
симости до 80–100
B Назначается в
внутривенных инфузий в
1 и
8 дни или в
1 и
дни 28-дневного цикла в
течение 6 курсовB При
достижении ответа проводят еще 2 курса консо
лидацииB В
HHH фазу рандомизированного иссле
дования сравнивали эффективность комбинации
бендамустина с
преднизолоном (BP) и
на с
преднизолоном (MP) у
первичных больных
ММB Больные получали преднизолон (1–4
дни) и
бендамустин (1D0
в
й и
й дни)
или мелфалан (1D
в
й день) 28-дневным
цикломB Общий ответ достигнут у
7D и
 паци
ентов группы BP и
MP соответственноB Однако
больных, получавαих терапию с
ном, чаще удавалось получить полную ремис
сию (32
 против 13
; р<0,01) с
более коротким
временем достижения максимального ответа
(6,8 против 8,6 курса; р<0,02)B Продолжитель
ность ремиссии была больαе в
группе BP (14 мес
против 10 мес; р<0,02), хотя OS не различалась
(32 мес против 33 мес)B Исходя из этих резуль
татов, комбинацию BP можно рассматривать
качестве терапии 1 линии у
пациентов с
не являющихся кандидатами для транспланта
цииB Недавно опубликованы предварительные
данные, полученные в
клиническом исследо
вании по изучению комбинации бендамустина,
бортезомиба и
дексаметазона в
качестве 1 линии
пациентов с
ММ, которые не являлись канди
датами для трансплантацииB Первая схема лече
ния (схема А) состояла из бендамустина 80
й и
й дни, бортезомиба 1,3
1, 4, 8
й дни и
дексаметазона 40
мг 1, 2, 3 и
й дни
28-дневного циклаB В
результате высокой ток
сичности данная комбинация у
части больных
была заменена (схема В): бендамустин 80
й и
й дни, бортезомиб 1,3
1, 8 и
дни и
дексаметазон 20
мг 1, 2, 8, E, 1D и
й дни
каждые 28 днейB В
обеих схемах больные полу
чали поддерживающую терапию бортезомибомB
Частота общего ответа на лечение была схожей:
 против E0
, а
токсичность ниже в
Несмотря на эффективность новых препа
ратов, у
больαинства больных выявляется ми
нимальная остаточная болезнь, а
рецидив не
избежен, что обосновывает
консолидирующейCподдерживающей терапииB
нескольких исследованиях обнаружено
щественное улучαение качества ответа,
личение PFS больных, получавαих талидомид
качестве консолидации или поддерживающей
терапии после АТПСКB Талидомид назначал
ся в
дозе 400
мг в
сутки до прогрессииB При
этом 3-летняя EFS составила D2
, а
без поддержки талидомидом
— 36
; 4-лет
няя OS
— 87
 и
 соответственноB Т
ность талидомида и
частое развитие ПН 3–4 стB
) служит причиной прерывания терапии
 больныхB Талидомид рекомендуется ис
пользовать в
качестве поддерживающей терапии
не более 1 года
только у
больных, не достиг
Данные по применению бортезомиба в
держивающей терапии хороαо представлены
HOVON6D MMCGMMG-HG4B
Пациенты были рандомизированы на группы,
которые получали
PAG или VAG в
качестве ин
дукции, затем им проведена АТПСК и
поддерживающая терапия талидомидом (D0
ежедневно) или бортезомибом (1,3
каждую
вторую неделю) до 2 летB Количество полных ре
миссий было гораздо больαе в
группе больных,
получавαих индукцию PAG (1D
 Qs 31
; P <
0,001)B Проведение поддерживающей терапии
бортезомибом увеличило показатель FRCnFR до
B При Ме наблюдения за больными равной
41 мес, PFS была выαе в
группе PAG + бортезо
миб, чем VAG + талидомид (Ме
3D мес и
28 мес;
P 0,002)B В
Норвежском исследовании (фаза
HHH) через 3 мес после АТПСК в
качестве кон
солидации больным ММ проводилось 6 циклов
Период наблюдения за больными
составил 38 месB По результатам исследования,
Ме PFS в
группе больных с
консолидацией бор
тезомибом была больαе, чем без консолидации
(27 мес Qs 20 мес,
0,0D)B Не обнаружено раз
личий в
PFS среди пациентов < 60 лет и
≥ 60 летB
2 рандомизированных контролируемых ис
следованиях оценена роль леналидомида в
держивающей терапии после АТПСК
B В
200D–02 исследование было включено 614 па
циентов < 6D лет, которые после АТПСК ран
домизированы на 2 группыB Больные 1 группы
получили 2 цикла консолидации леналидомидом
мгCдень 1–21 дни) с
последующим назначе
нием его в
поддерживающей терапии (10–1D
день) до рецидива, а
больные 2 группы получали
плацебоB Консолидация леналидомидом повы
сила показатели FR или VGPR с
 до и
Поддерживающая терапия
снизила риск про
грессии заболевания на D0
 (
< 0,001), суще
FMQo eP MlB опубликовали результаты ис
пользования после АТПСК двух консолиди
рующих программ
или TG
(таблB
Установлено, что 3-компонентная схема
— эф
фективная консолидация, в
том числе у
ентов, не достигαих после АТПСК nFRB Пока
затель 3-летней PFS в
был выαе,
по сравнению с
TG (60
 и
 соответствен
При лечении пожилых пациентов поддер
живающая терапия также приобретает все
больαее значениеB Причем по мнению неко
торых исследователей, идеальным препаратом
является леналидомид, который, лучαе пере
носится, не вызывает развития ПН и
ется в
малых дозах (10
мг в
сутки)B В
бо-контролируемом исследовании MM-01D
было проведено сопоставление эффективности
MPR (мелфалан, преднизолон, леналидомид),
MPR-R (MPR с
последующем назначением
леналидомида в
поддерживающей терапии)
MPR или MP без поддерживающей тера
пии у
пожилых пациентов (≥ 6D лет) с
вые выявленной ММB Курс лечения по схеме
MPR-R состоял из девяти 28-дневных циклов
MPR: мелфалан 0,18
мгCкг 1–4 дни, преднизо
лон 2
мгCкг 1–4 дни и
леналидомид 10
мг 1–21
дни); в
последующем леналидомид (R) назна
чался в
качестве поддерживающей терапии по
мг в
день с
1 по 21 день каждого 28-дневно
го цикла до прогрессии или возникновении тя
желых побочных эффектовB Согласно получен
ным результатам, PFS в
группе MPR-R была
существенно длительнее (Ме
— 31 мес), чем
группе с
MPR (Ме
— 14 мес; P<0,001) и
MP
(Ме
— 13 мес; P<0,001); в
группах MPR и
MP
различий не выявленоB
В качестве поддерживающей терапии у
жилых пациентов, хороαо зарекомендовал себя
бортезомибB Испанской группой опубликованы
результаты рандомизированного исследования
(GEM0DMAS6D), в
которое воαли больные ≥ 6D
(таблB
При стандартном риске могут быть исполь
зованы леналидомид- или бортезомиб-содер
жащие режимы терапииB При высоком риске
больным ММ рекомендуются 3-компонентные
бортезомиб-содержащие режимы, в
частности,
бортезомиб+дексаметазон в
сочетании с
фосфамидом, талидомидом, доксорубицином или
леналидомидомB При промежуточном риске эф
фективны бортезомиб-содержащие режимыB При
определении тактики ведения пожилых пациен
тов, также как и
молодых, следует обращать вни
мание на факторы прогноза
— HSS, использование
цитогенетических и
молекулярно-биологических
методов (FHSH) исследованияB
факторам не
благоприятного прогноза относятся возраст, ста
дия заболевания по Gurie, SMlmon, уровень
m
функция почек (таблB
1E)B Значение стадий по
Gurie, SMlmon имеет ограниченное значениеB Нами,
учетом результатов основных рандомизирован
ных трайлов и
собственных исследований, пред
лагается модифицированный вариант лечения
пациентов с
впервые выявленной ММB Молодым
пациентам (< 6D лет) с
высоким риском проводится
4 цикла индукции по одной из программ
PAG,
VRG или VTG, далее
— АТПСК, через 2 месB

консолидация, а
затем поддерживающая терапия
бортезомибом до 2 летB При промежуточном риске
индукционная терапия включает 4 цикла PAG или
VFG, затем осуществляется АТПСКB У
больных,
не достигαих FR или VGPR, проводится вторая
трансплантация, а
после этого назначается под
держка бортезомибом в
течение 2 летB При стан
дартном риске в
качестве индукционной терапии
назначается VG, Rd или VFG (4 цикла) с
ющей АТПСКB Леналидомид назначается в
держивающей терапии в
том случае, если после
АТПСК нет ни FR, ни VGPRB При лечении пожи
лых пациентов также учитываются факторы рискаB
При высоком риске лечение может быть начато по
программе VMP или VRG (при сохранном состо
янии больного и
после тщательного взвеαивания
«за» и
«против»), после достижения ответа необхо
димо 2 цикла консолидации (если больной хороαо
переносит лечение, нет нейропатии), а
далее под
держивающая терапияB При промежуточном риске
качестве инициальной терапии могут быть ис
пользованы программы VG, VMP, MPT или VFG,
— VG, MPR-R или RdB Этот по
следовательный подход представляется наиболее
оптимальным для увеличения частоты и
качества
ответа, показателей выживаемости и
продления
жизни пациентов с
множественной миеломойB
Различий при использовании указанных ре
жимов поддерживающей терапии не выявленоB
Не обнаружено существенных различий по ко
личеству FR в
группах больных, получавαих
качестве поддержки VT (46
) или VP (3E
Me PFS была умеренно выαе при использова
нии VT-режима (3E мес), чем VP (32 мес)B OS
при поддерживающей терапии VT также не зна
чимо выαе, чем в
группе больных, получавαих
VP (D-летняя OS
— 6E
 и
 соответственно)B
Бортезомиб-содержащие режимы терапии могут
рассматриваться в
качестве оптимальных режи
мов поддерживающей терапии пожилых паци
Следует помнить, что индукционная терапия
должна базироваться на разделении больных на
группы рискаB С
тратификация больных ММ
нована, в
первую очередь, на использовании
диционного цитогенетического и
FHSH исследо
ваний, а
также установления стадии заболевания
функциональной способности почек, возраста
(таблB
ECOG
ECOG
При отсутствии ответа на лечение больные
считаются рефрактерными к
проводимой терапииB
Рефрактерная миелома
— заболевание, не отве
чающее ни на первичную терапию, ни на sMlQMge
POerMpy (терапию спасения), или прогрессирую
щее в
течение 60 дней после заверαения терапииB
Заболевание, не отвечающее на лечение, верифи
цируется в
том случае, если у
больного ММ не
удалось достичь даже минимального ответа (MR)
то же время, нет прогрессии опухолевого про
цессаB Выделяют 2 категории рефрактерной мие
— рецидивCрефрактерность (заболевание, не
отвечающее на sMlQMge POerMpy или прогрессирую
щее в
течение 60 дней после заверαения терапии
больных, достигαих MR или выαе) и
первичная
рефрактерность (больные не достигли даже МR)B
Рецидив ММ определяется у
больных, ответив
αих на лечение, но с
прогрессией и
требующий
проведения sMlQMge POerMpy и
не имеющий крите
риев рефрактерной миеломы или рецидивCрефрак
терностиB В
связи с
внедрением в
клиническую
практику новых препаратов, предлагается термин
«рецидивCрефрактерность» к
иммуномодуляторам
или «рецидивCрефрактерность» к
бортезомибуB
Для пациентов с
ММ, которые резистентны иCили
не переносят и
леналидомид и
бортезомиб, и
ют факторы неблагоприятного прогноза, введен
еще один термин
— «двойная рефрактерность»B
Существует симптоматический и
парапро
теинемическийCбиохимический рецидивB Сим
птоматический (клинический) рецидив имеет
критерии, характерные для симптоматической
миеломы, тB
еB у
пациента выявляются органные
повреждения (FRAB-синдром)B Для диагности
ки симптоматического рецидива необходимо
выявить один или более из следующих при
знаков, указывающих на прогрессию болезни
(M-протеин ≥ 1,0 гCдл, если исходно он был
≥ 0,D гCдл) иCили признаки FRAB-синдромаB
больных с
полной ремиссией (FR) рецидив
характеризуется появлением моноклонально
го иммуноглобулина в
сыворотке крови или
моче, ≥ D
 клональных плазматических кле
ток по результатам аспирационной биопсии
костного мозга, появлением других признаков
прогрессии (например, новые очаги деструкции
костях скелета, плазмоцитома или гиперкаль
циемия)B
Парапротеинемический рецидив устанав
ливается: в
случае удвоения M-компонента
двух последовательных измерениях в
< 2 мес; или увеличения абсолютного уровня
сывороточного M-протеина ≥ 1 гCдл, или мо
чевого M-протеина ≥ D00
мгC24 час, или роста
соотноαения свободных легких цепей (FIF ≥
мгCдл) в
2 последовательных измерениях < 2
месB Таким больным лечение не показаноB Одна
ко рекомендуется оценить другие факторы про
гноза (предαествующие рецидивы, их течение,
высокий цитогенетический риск и
дрB), которые
могут повлиять на тактику ведения пациента
послужить основанием для начала противоре
При подозрении на рецидив, появлении
признаков миелодиспластического синдрома
(цитопения по результатам анализа перифери
ческой крови) показана с
тернальная пункция
иCили трепанобиопсияB Если у
больного при
первичной диагностике ММ
цитогенетические
FHSH исследования показали нормальные ре
зультаты, то при развитии рецидива их следует
обязательно повторитьB Если у
больного при
первичном обследовании уже были выявлены
признаки неблагоприятного прогноза (del17p-, P
(4;14), P (14;16), del 13), то повторять их необхо
димости нетB Увеличение активности сыворо
точной ЛДГ также является признаком небла
гоприятного прогнозаB Рентгенография костей
скелета, МРТ и
ПЭТ-КТ необходимы для диа
гностики костных повреждений и
плазмоци
томB Следует учитывать такие признаки, как
агрессивность рецидива (например, обαирные
повреждения костной ткани, экстрамедулляр
ные плазмоцитомы, плазмоклеточная лейкемия,
снижение альбумина или цитогенетические
аномалии), рефрактерность к
предαествующей
терапии и
ее характер (трансплантация, имму
номодуляторы, ингибиторы протеосомы и
дрB),
длительность полученного ответа, возможную
перекрестную резистентность, возраст > 6D лет,
коморбидность (почечная недостаточность, са
харный диабет и
дрB), резервы костного мозга
соматический статус пациентаB
Если рецидив возник более чем через 12 мес по
сле достижении ремиссии (поздний рецидив), то
может быть назначена та же схема лечения, кото
рая использовалась в
индукционной терапииB Если
инициальная схема терапии сопровождалась разви
тием тяжелых токсических осложнений, то следует
реαить вопрос о
назначении иной схемыB В
чае возникновения рецидива в
более ранние сроки
(< 6–12 мес
— ранний рецидив), или, если прогрес
сия регистрируется на фоне проводимой терапии,
необходимо выбрать другую программу леченияB
Для больных, которые получали в
индукционной
терапии талидомид- или леналидомид-содержащие
режимы терапии, в
случае резистентности или раз
вития раннего рецидива, показано применение бор
тезомиб-содержащих программ лечения, и
наобо
ротB У
больных, которым ранее не производилась
АТПСК, или у
больных с
длительной ремиссией
после первой трансплантации (> 2 лет) рассматри
вается вопрос о
ее проведенииB Больным с
сивным течением болезни, высоким цитогенетиче
ским риском, длительностью ответа после первой
АТПСК 12–18 мес следует назначить альтернатив
ные, более действенные методы лечения (3-, 4-ком
понентные схемы, включающие новые препараты
комбинации с
цитостатическими агентами и
роидами) и
последующем реαать вопрос о
ведении трансплантации гемопоэтических стволо
вых клетокB Проведение третьей АТПСК у
больных
рецидивом не позволяет длительно контролиро
вать течение болезниB Скорее всего, таким пациен
там необходима аллогенная трансплантацияB
Для оценки результатов лечения больных
рецидивомCрефрактерностью ММ использу
ют критерии, применяемые для оценки лечения
больных с
впервые выявленной ММB Использо
вание такого критерия, как минимальный ответ
(MR), является обязательнымB При вычислении
общего ответа (ОО) показатель MR суммируется
Способность иммуномодулирующих препа
ратов (HMiGs) талидомида, леналидомида и
малидомида, а
также ингибиторов протеосомы
бортезомиба и
карфилзомиба преодолевать
лекарственную устойчивость была продемон
доклинических моделях, а
дующем подтверждена результатами многоцен
Талидомид стал первым новым препаратом,
который был успеαно применен при рецидиви
рующихCрефрактерных формах ММB По резуль
татам пилотных исследований, эффективность
талидомида при рефрактерных формах ММ или
рецидиве заболевания колебалась от 2D
 до
78
 (≥ 2D
 редукция M-протеина)B
Результаты
других исследовательских групп были схожимиB
KumMr eP MlB приводят данные по эффективно
сти талидомида при рецидиве ММ (у
16
 реци
див возник после АТПСК)B ОО составил 31
 (PR,
MR), Ме ответа
— 11,E месB Медиана общей вы
живаемости (OS) среди всех больных, воαедαих
исследование, составила 28,D месB Медиана PFS
целом по группе больных равнялась 8,6 месB
В одном из проспективных рандомизирован
ных исследований, были использованы 2 дозы
— 100
мгCдень и
мгCденьB Разли
чий в
показателях 1-летней OS найдено не было
 Qs 6E
 соответственно)B ОО в
2 подгруп
пах больных, получавαих дополнительно дек
саметазон, был идентичнымB Доза талидомида
равная 100
мгCдень переносилась гораздо лучαе
(реже наблюдались слабость, сонливость, запо
ры, ПН)B Выразительны результаты применения
талидомида с
дексаметазоном (TOMl-dex TG):
талидомид 200
мгCдень внутрь, с
увеличением к
14 дню дозы до 400
мг (в
хороαей переносимости) и
дексаметазон 20
внутрь (1–4, E–12, 17–20 дни цикла)B Исполь
зование TOMl-dex позволило у
 больных по
лучить PRB Медиана ТТР составила 10 мес, Ме
— 12,6 месB Вслед за этим последовали ис
следования по сопоставлению эффективности
TG и
стандартной ХТB Выявлены очевидные
преимущества TG: Ме PFS
— 17 мес Qs 11 мес
(P 0,02), 3-летняя OS
— 60
 Qs 26
 (P 0,001)
соответственноB Согласно результатам плаце
бо-контролируемого исследования, опублико
ванного JB
PB
FermMnd eP MlB в
г, режим TG
значимо эффективнее, чем высокие дозы декса
метазона (PR
- 6D
 Qs 28
, P 0,001; 1-летняя
— 47
 Qs 31
, P 0,00E)B Впечатляющие
результаты лечения получены при использова
нии талидомида в
сочетании с
циклофосфамидом, этопозодом и
еP MlB
доложили о
применении циклофосфами
да (300
внутрь 1 раз в
неделю) в
нии с
пульсами дексаметазона (
мгCдень 4 дня
каждый мес
) и
талидомидом (300
мгCдень; FGT)
(таблB
е PFS, мес
M.β. Krop� et al., 2003
гипер CDT
C. Kyriakou et al., 2005
CTD
R. Garcia-Sanz et al., 2004
CTD
M. O�dani et al., 2006
M.A. Hussein et al., 2006
A. Palumbo et al., 2006
MPT

ОО составил 7E
, включая 62
 PR и
 FRB
Аналогичные результаты, как видно из таблицы
20, обнаружены в
исследовании MB
eP MlB, в
котором пациенты получали пульсами ци
клофосфамид (1D0
мгCм
дважды в
день, 1–D дни),
талидомид (400
мг, дни 1–D и
14–18) и
дексамета
зон (20
мгCм
, дни 1–D и
14–18)B RB
GMrcWM-SMnz eP
MlB опубликовали результаты лечения программой
FTG, содержащую талидомид (от
200 до 800
мгC
день), циклофосфамид D0
мгCдень и
дексамета
зон (40
мгCдень, по 4 дня каждые три недели) (смB
таблB
20)B Через 12 мес лечения у
 больных
зарегистрирована FR, у
— PR и
MRB В
нескольких исследованиях талидомид был
назначен в
комбинации с
пегилированным лим
посомальным доксорубицином (PIG) и
дексаме
таблB
Наиболее перспективным при рецидивирую
щихCрефрактерных формах ММ оказалось ис
пользование талидомида в
сочетании с
новыми препаратамиB В
частности, прекрасно
зарекомендовала себя 3-компонентная схема
VTG (бортезомиб, талидомид, дексаметазон)B
Me PFS в
группе больных, получавαих эту ком
бинацию, составила 20 мес, что выαе, чем среди
пациентов, получавαих 2-компонентную схему
— иммуномодулятор 2 поко
Оптимальная доза 2D
мгCдень, при назна
чении которой ОО достиг 71
 (2D
 редукция
парапротеина)B В
двух независимых рандомизи
рованных трайлах HHH фазы (MM-00E и
продемонстрированы преимущества комбина
ции леналидомида с
дексаметазоном (RG) над
дексаметазоном (G)B В
каждом исследовании вы
делено по 2 группы больных, в
одной из которых
леналидомид назначался по 2D
мг с
1 по 21 день
28-дневного цикла + дексаметазон 40
мг 1–4,
E–12, 17–20 дни первые 4 цикла, в
мг только 1–4 дни каждого циклаB Больные 2
группы получали высокие дозы G+плацебоB Ча
стота ОО на RG в
исследованиях составила 60
 (FRCnFR 24
 и
), а
на G в
— 20
 и
 (FRCnFR 1,7
 и
) соответ
ственноB ОО среди пациентов в
возрасте до 6D
лет составил 62
, 6D–7D лет
— D8
, > 7D лет
, а
группе с
— 22
, 21
Перед назначением леналидомида следует
учитывать несколько характеристик, которые яв
ляются факторами неблагоприятного прогноза:
тромбоцитопению (< 1D0 х 10
Cл); сывороточный
альбумин ≥ 3
мгCдл; кальций сыворотки ≥ 11
мгC
дл; креатинин ≥ 2
мгCдлB
пациентов с
тяжелой
почечной недостаточностью
(клиренс креатинина
< 30 млCмин), TTP и
OS при использовании схемы
имели тенденцию к
укорочению по сравнению
больными с
клиренсом креатинина > 30 млCминB
Доза леналидомида при выявлении почечной не
достаточности должна быть
сниженаB Используя
леналидомид, необходимо помнить о
влиянии на
результаты лечения больных цитогенетических
наруαенийB
Леналидомид+дексаметазон преодо
левают негативное влияние del (13q) и
P (4;14)B
Однако эффективность терапии у
больных с
del
(17p13) нижеB
Весьма примечательны результаты примене
ния леналидомида в
комбинации с
нами и
другими цитостатическими препаратамиB
Как показано в
таблице 21, это привело к
личению частоты и
глубины ответаB Например,
HCHH фазе клинического исследования б
оценена эффективность 28-дневного цикла IC
PIGCViCG: леналидомид
мгCдень, дни 1–21),
егилированный липосомальный доксорубицин
винкристин
мг в
й день цикла)
дексаметазон
мгCдень, дни 1–4)B Больαин
ство больных, воαедαих в
исследование, ранее
лечились талидомид-содержащими режимамиB
ОО наблюдался у
 больных (2E
nFR), Ме PFS составила 12 мес
Me 1-летней
ОО больным проводилось еще 2 одноименных
цикла консолидацииB В
последующем выделена
группа больных, которым назначена поддержи
вающая терапия леналидомидом (по
мг с
1 по
21 день 28-дневного цикла, число циклов
— от
12 до 3D)B Независимо от возраста, стадии бо
лезни, функции почек, уровня β
м и
предαествующей терапии, ОО составил 70,D
1 группе больных положительный ответ соста
вил 83
, при этом у
 пациентов зарегистри
рован VGPRB Во 2 группе ОО составил 70,D
том числе 47
 больных достигли FR+VGPRB
3 группе больных, у
 больных верифи
цирован FR и
— PRB Следует отметить,
что у
больных 3 группы перед началом терапии
установлена HHH стB заболевания и
все они были
более предлеченными (D–6 линий предαествую
Me PFS, мес
S. Knop et al./2006
G. Morgan et al./2007
RCD
D.E. Reece et al./2009
LCD
45 (VGPR)
R. Baz et al./2006
K. Anderson et
LVD Ph
Высокий, но аналогичный ответ выявлен при
назначении больным леналидомида (1D
дни 1–21) в
сочетании с
доксорубицином (E
, дни 1–4 в
виде продолжительных инфузий)
дексаметазоном (40
мгCдень, дни 1–4 и
(IGoGCRAG), а
также леналидомида (2D
дни 1–21
28-дневного цикла) с
мгCдень, дни 1, 8, 1D и
28) и
мгCдень, дни 1–4 и
12–1D) (ICRFG)B Обнаде
живающие данные получены при использовании
комбинации IVG (леналидомид+бортезомиб+C-
дексаметазон) (смB таблB
Нами оценена эффективность леналидомида
монорежиме и
сочетании с
бортезомибом при лечении химиорезистент
ныхCрецидивирующих форм ММ (СB
Бес
смельцев
B Сформированы 3
группы больныхB Больным 1
й группы назначен
леналидомид (ревлимид
— R) по 2D
мг внутрь
1 по 21 день 28-дневного цикла (8 циклов),
— Rd
: леналидомид
мгCдень 1–21 день
каждого 28-дневного цикла и
мг 1–4, E–12 и
17–20 дни (первые 4 цикла, за
тем только 1–4 дни) (до
8 циклов), 3
— VRd:
бортезомиб 1,3
вCв, дни 1, 4, 8, 11, лена
лидомид 2D
мгCдень, дни 1–14, дексаметазон
мг, дни 1, 2, 4, D, 8, E, 11, 12 (6–7 трехнедель
ных циклов)B Всем больным после достижения
VGPR,
SD,
дексаметазон,
У 83,3
 больных, получавαих ранее ленали
домид или талидомид, зарегистрирован положи
тельный ответB В
группе больных с
ющей терапией бортезомибом, эффективность
ниже (68,7
)B В
подгруппах больных с
уровнем β
м (> 2,D
мгCл или < 2,D
мгCл) суще
ственных различий в
эффективности не найде
но (ОО
– 66,6
 Qs 7D
, FR
— 16,8
 Qs 18,7
соответственно, p > 0,0D)B ОО среди молодых
пациентов (< 6D лет) был равен 73,D
, а
пожилых (> 6D лет)
— 63,7
B При этом получе
ны практически равнозначные значения полного
ответа (17,4
 и
)B Ме продолжительности
ответа в
группе больных с
поддерживающей те
рапией была в
2 раза выαеB Независимо от воз
раста, при 3
х летнем наблюдении за больными,
Ме OS составила 36 месB Среди пожилых паци
ентов живыми оставались 72,8
, а
среди моло
— 82,6
B Ме OS в
группе больных с
живающей терапией леналидомидом, в
от пациентов без поддерживающей терапии, не
Таким образом, больαинство больных ММ
ответили на терапию леналидомидомB Важный
вывод, который вытекает из исследования: пред
αествующее лечение не влияют на частоту от
вета и
его качество; леналидомид одинаково
эффективен в
возрастных группах больных ММ
пациентов с
различным уровнем β
мB Заслу
живает внимания необходимость длительной те
Бортезомиб является первым представителем
ингибиторов протеосомы с
выраженной анти
миеломной активностьюB По
результатам иссле
дования H фазы
аксимально переносимая доза
составила 1,04
B У
всех больных удалось
добиться частичных ответовB Полученные дан
ные послужили основанием для начала исследо
вания HH фазы
, в
которое было включе
но 202 больных с
назначался вCв в
дозе 1,3
4-й, 8
й и
й дни с
последующим 10-днев
ным перерывом (12–21 дни), весь цикл
— 21
день (до
8 циклов)B Общий ответ составил 3D
(таблB
23)B Ме OS составила 17 месB Основными
побочными реакциями бортезомиба были тоα
нота, диарея, утомляемость, тромбоцитопения
периферическая нейропатия (ПН)B В
HH фазы
FREST сопоставлена эффектив
ность и
токсичность двух дозовых уровней бор
— 1,0
и
B Установлено,
что доза бортезомиба 1,0
является менее
токсичной, гораздо реже наблюдалось развитие
ПН и
гастроинтестинальных осложненийB Одна
ко число ответов, их продолжительность и
живаемость, как видно из таблицы 23, при ис
пользовании дозы 1,3
выαеB Поэтому, если
пациент хороαо переносит бортезомиб, то целе
сообразнее использовать дозу, равную 1,3
Наряду с
этим отмечено, что ОО, в
том числе ко
личество полных ремиссий, можно существенно
увеличить, добавив к
бортезомибу дексаметазон
В многоцентровом рандомизированном ис
следовании HHH фазы APEX продемонстрирова
ны преимущества бортезомиба (три D-недель
ныхCчетыре 6-недельных цикла бортезомиба по
1, 8, 1D и
22 дни) перед высокими доза
ми дексаметазона среди пациентов с
рефрактерностью ММB ОО составил 38
 (FR
) с
Ме TTP 6,2 мес и
1-летней OS равной 80
 (1
), 3,D мес и
 соответственно
таблB
+ PR + MR) в
целом в
группе больных со
ставил 6E
B У
 больных удалось получить
FR, у
— nFR и
— PRB Через 12
мес от начала исследования в
живых оставались
, а
через 36 мес
— 67,3
 больныхB Меди
ана OS составила 31,7 мес, а
Ме бессобытийной
безрецидивной выживаемости
— 24 и
26 мес
соответственноB Ме TTP у
больных ≥ 6D лет со
ставила 1E,4 мес, в
то время как у
лиц < 6D лет
Наиболее частым нежелательным явлением
была ПН (D6,4
)B Однако, в
больαинстве случаев, диагностирована ПН 1–2
стB и
только у
 и
 больных (соответ
Результаты проведенного исследования эф
фективности VG при рецидивирующихCрефрак
Эффективность VG не зависит от вида пред
αествующей терапииB
Пациентам с
констатацией обβективного от
вета показано проведение 2
х консолидирую
щих циклов, а
— не менее 3
D-недельных циклов поддерживающей тера
Непосредственные результаты лечения VG
выαе, а
время до прогрессии длительнее
больных моложе 6D лет, однако, число ци
клов до достижения FRCPR и
показатели OS
Получение полной ремиссии позволяет суще
ственно увеличить длительность общей вы
В последующем было установлено, что эф
фективность бортезомиба можно изменить,
комбинируя его с
другими противоопухоле
выми препаратамиB В
частности, in QiPro был
выявлен синергизм между бортезомибом и
трациклинами, что получило подтверждение
H, а
затем и
HHH фазе исследованияB Произво
дилось сравнение эффективности бортезомиба
бортезомиб+пегилированный липосомальный
доксорубицин (PIG 30
на 4 день цикла)
646 больных с
ММ (смB таблB
23)B Согласно полученным дан
ным, Me ТТР в
группе комбинированной тера
пии длительнее (E,3 Qs 6,D мес, P 0,000004)B
Различий в
количестве полных и
частичных ре
миссий не обнаружено, но продолжительность
ответа выαе в
группе пациентов, получавαих
PIG + бортезомибB Эффективность бортезомиба
комбинации с
PIG среди пациентов молодо
го и
пожилого возраста не имела существенных
PMlumβo eP MlB использовали программу
PAG в
группе тяжело предлеченных больных
ММB У
 больных удалось достичь ≥ PR,
— ≥ VGPRB SB
Fiolli eP MlB при лечении
пожилых пациентов использовали низкие дозы
бортезомиба (1,0
дважды в
неделю в
чение 2 недель, 28-дневный цикл, до 6 циклов)
комбинации с
талидомидом (100
мг каждый
вечер) и
дексаметазоном (24
мг в
день введения
бортезомиба и
на следующий день) (IG-VTG-
режим)B D3
 больных ответили на терапию,
токсичность протокола была вполне приемлемаB
Авторы заключают, что IG-VTG-режим может
успехом применяться у
пожилых пациентов
тяжело предлеченых больных с
В 2011
гB опубликованы результаты проспек
тивного многоцентрового исследования HHH фазы
(HFMCEBMT) по сравнительной характеристике
2 протоколов
— VTG (бортезомиб-талидомид-
дексаметазон) и
TG (талидомид-дексаметазон)
группах больных с
рецидивом после АТПСКB
Были выявлены преимущества VTG перед TG
по всем анал
табл
В настоящее время бортезомиб применяют
сочетании с
циклофосфамидом, дексаметазоном
(VFG) или преднизолоном (VFP), леналидоми
дом и
дексаметазоном (IVG VRG) (смB таблB
21)B
Эффективность этих комбинаций колеблется от
60
 до E0
, с
Ме OS от 16 до 37 месB MB
Kropff
eP MlB сообщили о
результатах немецкого много
центрового исследования, в
котором D0 больных
ММ с
рецидивомCрефрактерностью получали
3-компонентный режим терапии, включающий
бортезомиб (1,3
мгCм
1, 4, 8, 11 дни каждые 21
день; 8 циклов), дексаметазон 20
мг (1,2, 4, D, 8, E,
11, 12 дни цикла) и
циклофосфамид D0
мг внутрь
постоянно (VFG)B Получен чрезвычайно высо
кий ОО (88
)B При Ме наблюдения за больными
10 мес Ме РFS составила 10 месB, а
Ме OS не до
стигнутаB EB
Terpos eP MlB у
тяжело предлеченных
больных ММ попытались использовать 28-днев
ные циклы 4-компонентной схемы VMGT, со
держащей бортезомиб (1
мгCм
1, 4, 8, 11 дни),
мелфалан (0,1D
мгCкг 1–4 дни), талидомид (100
мг
1–4, 17–20 дни) и
дексаметазон (12
мгCм
1–4 дни,
17–20)B Результативность составила 76
 (смB
таблB
21), M частота ПН и
инфекционных ослож
нений
— 48
 и
36
 соответственноB В
то же
время ПН 3–4 стB не наблюдалосьB Наряду с
этим
выявлено, что уже после 4 циклов VMGT наблю
далась редукция маркеров костной резорбции:
F-телопептидов коллагена типа-H (P
< 0,0D), осте
дексаметазон;
дексаметазон,
Нами было проведено многоцентровое ис
следование (протокол М-06–0E) по оценке эф
фективности и
токсичности бортезомиба у
больных ММ с
числом линий предαествующей
терапии от 1 до E (СB
Бессмельцев, КB
Аб
дулкадыров и
дрB, 200E)B Бортезомиб назначался
сочетании с
дексаметазоном (VG
до 8 циклов)B
После достижения ОО больным проводились
еще 2 цикла консолидирующей терапии, а
они переводились на поддерживающее лечение:
бортезомиб 1,3
1, 8, 1D и
22 дни (перерыв
23 по 3D дни
— D-недельный цикл)B Таких ци
клов каждый больной, достигαий ответа, полу
чал три (далее наблюдение)B Обβективный ответ
окальцина (P 0,02), уменьαение соотноαения
sRANKICOPG (P 0,00D), макрофагального воспа
лительного протеина-α (MHP-1α) и
остеопонтина,
увеличение активности остеобластовB
Особое внимание, на наα взгляд, следует об
ратить на 3-компонентную комбинацию VRGB
HH фазе клинического исследования эффек
тивность VRG (бортезомиб 1,0
1, 4, 8 и
дни, леналидомид 1D
мг 1–14 дни и
зон 40
мг 1–4 циклы и
мг D–8 циклы в
введения бортезомиба и
на следующий день
21-дневного цикла) составила 86
 (≥ MR),
при этом у
 больных достигнута FRCnFR
— ≥ PRB Обращала на себя внимание эк
вивалентность ОО в
группах больных стандарт
ного и
высокого риска по системе стадирования
В исследованиях HH и
HHH фазы была подтверж
дена чувствительность опухолевых клеток к
тезомибу при повторном его использовании,
причем практически сопоставимая с
при инициальном назначении бортезомибаB По
вторное применение бортезомиба (rePreMPmenP)
определяется в
том случае, когда интервал сво
бодный от лечения бортезомибом не менее 60
дней (
PB
GB eP MlB, 2007; Fonner TOBMB
eP MlB, 2008)B
Причем
предαествующая терапия
бортезомибом должна содержать не менее 4 доз
препаратаB Американской группой исследовате
лей опубликованы результаты ретроспективно
го анализа повторного применения бортезомиба
82 больных ММB Согласно данным анализа,
 больных получена VGPR, у
— PRB
Токсичность явилась причиной отмены бортезо
миба в
 случаях при его первичном приме
нении и
— повторном, при этом основной
причиной у
 и
 больных (соответствен
Нами (СB
СB
Бессмельцев, КB
Абдулкады
ров и
дрB, 2011) эффективность повторной те
рапии бортезомибом оценена у
130 больных
рецидивирующимиCрефрактерными форма
ми ММ (возраст 38–80 лет, Ме
— 67 лет)B Все
больные, воαедαие в
исследование, ранее по
лучали бортезомиб либо в
монорежиме, либо
комбинированной терапииB При раннем реци
диве использовалась иная комбинация препара
тов на основе бортезомибаB Если длительность
ответа превыαала 1 год (поздний рецидив), то
бортезомиб назначался в
той же комбинации,
которая была эффективна в
1 линииB Больные
1 группы получали VG, 2
й (> 6D лет)
— VMP,
— FVG (VG
+ циклофосфамид D00
мг 1, 8
1D дни цикла), 4
— PAGB В
1, 3 и
4 группах,
больным после достижения ОО, проводилось 2
цикла консолидации, а
далее назначалась под
держивающая терапияB Во 2 группе больным,
после заверαения E цикла VMP, начиналось
поддерживающее лечениеB Поддерживающее
лечение осуществлялось по одной из следую
щих программ: 1) D-недельный цикл
— борте
зомиб 1,3
мгCм
вCв 1, 8, 1D и
22 дни, затем 12
дней перерыв (с
23 по 3D дни); 2) VG каждые
3 месяцаB Пациентам старαе 7D лет бортезо
миб вводился 1 раз в
неделю в
дозе 1,3
мгCм
последующем 1,0
мгCм
, а
доза дексаметазона
снижалась до 10
мгB Длительность поддержива
ющей терапии до 2 летB
Вначале оценена эффективность повторного
назначения бортезомиба среди всех больныхB
ОО (FR
+ PR + MR) составил 71
B У
 боль
ных получена FRCnFR, у
— PR (таблB
Затем произведена оценка эффективности лече
ния в
группах больных ММB В
1 группе больных
процессе лечения бортезомибом, наблюдалось
улучαение функции почек, вплоть до ее вос
становленияB Медиана OS больных с
и В
стадиями за время наблюдения не достигнутаB
Обнаружено, что Ме ТТР существенно короче
(27,6 мес,
среди пациентов пожилого
старческого возраста (> 6D лет), по сравнению
молодыми пациентами (< 6D лет), у
Таким образом, показатели ОО при назначе
нии VG, FVG и
VMP не имели существенных
различийB В
то же время, в
группе больных,
получавαих лечение по протоколу PAG, коли
чество FR было выαе, что привело к
росту OSB
Программа PAG имеет очевидные преимуще
ства, что является основанием для ее назначения
пациентам молодого возраста, в
том числе с
торами неблагоприятного прогноза, с
целью воз
можного проведения им в
последующем транс
Помалидомид (POM)
— препарат 3 поколения
HMiGB Эффективность разных дозовых уровней
POM (смB таблB
2D) оценивалась не ранее 4 не
дель терапииB В
одном из исследований, у
больных обнаружена более, чем D0
 редукция
парапротеина, а
 из них достигли FRB Ме
PFS составила 28 недель, Ме OS
— E0 недельB
Учитывая тот факт, что ежедневное назначение
POM сопровождалось миелосупрессией и
бозами глубоких вен, в
другом исследовании по
малидомид в
тех же дозах назначили через день,
что позволило добиться выраженного противо
опухолевого эффекта и
снизило частоту нежела
Результаты повторного применения бортезомиба при множественной миеломе
Количество полных ремиссий во 2 группе со
ставило 18
, в
3 группе
— 1E
, в
— 33,2
Ме OS во всех группах не достигнута, однако
кривая выживаемости в
группе PAG была су
щественно (
) выαеB В
течение 18 мес
наблюдения среди больных 1–3 групп в
оставались E3
 больных, в
4 группе
— 100
Следует отметить, что у
 больных 4 груп
пы обнаружен высокий (> D,D
мгCл) уровень β
течение 2 лет наблюдения 8E,8
 пожилых
пациентов оставались в
живых, а
среди моло
— 88,6
 (
)B Важно отметить, что
PB
RicOMrdson eP MlB инициировали иссле
дование, в
котором определили эффективность
POM у
больных ММ при двойной рефрактерно
Помалидомид назначался в
следующих до
зах: 2
мг, 3
мг, 4
мг, D
мг с
1 по 21 день каждого
28-дневного цикла (смB таблB
2D)B Для профилак
тики тромбозов больные получали аспирин 81–
мгCденьB После 4 циклов больным, в
прогрессии, к
лечению добавлен дексаметазон
1, 8, 1D и
22 дни каждого 28-дневного
Исследование показало, что 28-дневный
цикл POM (4
мгCдень, дни 1–21 каждого цик
ла), с
или без дексаметазона (40
мгCнедB), обла
дает хороαей противоопухолевой активностью
вполне удовлетворительно переносится боль
ными с
рецидивомCрефрактерностью MMB 21
больных достигли PR и
— FRB ОО среди
больных с
двойной рефрактерностью составил
Эффективность помалидомида в
прогностических группах и
при двойной реф
рактерности была подтверждена в
исследованиях HH и
HHH фазыB В
исследовании HFM
200E–02 все больные ранее получали бортезомиб
, алкилирующие агенты, АТПСК,
антрациклины или талидомид
B POM назначался
по 4
мг в
день с
1 по 21 день (группа А) или с
по 28 день (группа В) 28-дневного цикла (смB
таблB
2D)B Дексаметазон давали 40
мгCдень 1, 8,
1D и
22 дни каждого циклаB Как выяснилось, эф
фективность лечения в
группах А
и В
была сход
ной: ОО (≥ PR)
— 3D
 (FR
– 2
, VGPR
— 2
 (FR
– D
, VGPR
— 2
), Ме PFS
— D,4
3,7 мес, Ме OS
— 14,E мес и
14,8 мес соответ
ственноB Результаты лечения больных с
рефрактерностью не различались: ОО
— 31
— 3,8 мес, OS
— 13,8 месB Неплохие ре
зультаты зарегистрированы среди больных с
тогенетическими наруαениями: ОО
— 27
Me PFS
— 2,6 мес, Me OS
— D,4 мес у
del17p иCили P (4;14) соответственноB
MMyo оценена эффективность комбинации
помалидомидCдексаметазон при рефрактерности
леналидомиду и
бортезомибу с
нием разных доз POM (2
мг или 4
мг 1–28 дни
28-дневного цикла)B Эффективность не различа
лась, в
том числе при двойной рефрактерности
 и
), а
— 6,4 и
3,3 мес соответ
ственноB Дополнительным подтверждением эф
фективности POM (4
мг, дни 1–21), и
низких доз
дексаметазона (40
мгCнедB) при двойной рефрак
терности является исследование MM-002 (фаза
HH): ОО –30
, Ме РFS
— 3,8 мес, Ме OS
— 14,4
На D4 конгрессе американской гематологи
ческой ассоциации в
2012
г доложены первые
результаты многоцентрового исследования
MM-003 (фаза HHH), в
котором сравнивалась
эффективность и
переносимость POM+низкие
дозы Gex (IoGex) с
высокими дозами Gex
(HiGex)B В
одной группе назначен POM +
IoGex (группа A, n 302), в
другой
— HiGex
(группа B, n 1D3)B Пациенты из группы А
лучали POM 4
мг с
1 по 21 дни и
Gex 40
мг
(20
мг для пациентов > 7D лет) 1, 8, 1D и
22 дни
28-дневного цикла, а
пациенты из группы В

Gex 40
мг (20
мг для пациентов > 7D лет) 1–4,
E–12 и
17–20 дни 28-дневного циклаB У
72

больных диагностирована двойная рефрактер
ность (к
бортезомибу и
леналидомиду)B При Ме
наблюдения за больными 10 мес, ОО в
группе
POM + IoGex составил 31
, а
HiGex
— 10

< 0,001), в
том числе VGPR
— 6
 и
,
sFRCFR
— 1
 и
B ОО при двойной реф
рактерности составил 28
 (≥ PR)B Частота не
желательных явлений в
группах больных была
сходнойB
В настоящее время начаты исследования по
оценке эффективности помалидомида в
нации с
циклофосфамидом, кларитромицином,
бортезомибом, карфилзомибом (смB таблB
Перспективно, по-видимому, использование по
малидомида в
комбинации с
бортезомибомB В
фазе одного из клинических исследований пома
лидомид назначался в
нарастающих дозировках
от 1 до 4
мг в
день (
1–14 дни), бортезомиб в
(1, 4, 8 и
11 дни, 1–8 циклы; 1 и
дни с
E цикла), дексаметазон 20
мг или 10
мг для
больных ≤ 7D или > 7D лет соответственно 1, 2,
4, D, 8, E, 11 и
12 дни, 1–8 циклы; 1 и
2, 8 и
E дни
E цикла)B
Обβективный ответ зарегистрирован
уже после 1 цикла леченияB Данное сочетание
оказалось эффективным при высоком цитогене
Карфилзомиб продемонстрировал высокую
противоопухолевую активность при рецидиви
ровавαихCрефрактерных формах ММB В
H фазе
исследования больным с
рецидивом и
терностью к
бортезомибу и
рам карфилзомиб назначался в
дозах от 1D до
1, 2, 8, E, 1D и
16 дни 28-дневного циклаB
Эффективность составила 17
В
003-A0 карфилзомиб назначался по 20
вCв
1, 2, 8, E, 1D и
16 дни каждого 28-дневного цик
ла (до
12 циклов)B Эффективность карфилзоми
ба среди больных, получавαих ранее бортезо
миб, как показано в
таблице 26, составила 18
многоцентровое исследование фазы HH (
) были включены 266 больных ММ
продвинутых стадиях с
прогрессией и
терностью к
предαествующей терапииB Боль
ные ранее получили не менее 2 линий терапии,
включающей бортезомиб, талидомид и
домидB ОО составил 24
 (≥ PR) и
— ≥
MRB Среди больных ММ с
двойной рефрактер
ностью ОО
— 1D
, а
Ме OS
— 11,E месB Тя
жесть нежелательных явлений была управляе
дексаметазон;
11 21-дневного
11 21-дневного
1D 21-дневного
HH фазе исследования оценена и
ность карфилзомиба у
больных ММ с
нием функции почек, в
том числе находящихся
на гемодиализеB Доза карфилзомиба в
1 цикле
была 1D
, если она хороαо переносилась, то
во 2 цикле
— 20
, и
3 цикла
— 27
исследование воαли больных с
различным со
стоянием функции почекB Установлено, что кли
ренс карфилзомиба не зависел от функциональ
ного состояния почекB Нежелательные явления
3–4 стB в
группах больные, в
том числе находя
щихся на гемодиализе, были сходными и
чали анемию, тромбоцитопению, лимфопению
Дальнейαие исследования показали, что кар
филзомиб можно использовать в
другими препаратами, в
частности с
домидом и
дексаметазономB Было инициирова
но исследование фазы 1β по оценке эффектив
ности схемы FfzRd (карфилзомиб в
дозах от 1D
до 27
, леналидомид от 10 до 2D
мг и
дозы дексаметазона
— 40
мг в
неделю) у
ных ММ с
рецидивомCрефрактерностьюB Эффек
тивность протокола FfzRd, как видно из таблицы
26, составила DD
B В
исследовании PX-171–006
также назначались 28-дневные циклы лечения,
включающие карфилзомиб 20
1–2 дни в
1 цикле, а
— 27
1, 2, 8, E, 1D и
16 дни,
леналидомид по 2D
мг 1–21 дни и
мг 1, 8, 1D, 22B Схема FfzRd использовалась
при рефрактерныхCрецидивирующих форма ММ
течение 2 летB Лиαь 11,D
 больных имели се
рьезные нежелательные явленияB ОО составил
 (FRCsFR
— 18
, VGPR
— 22
, PR
— новый ингибитор протеосомы,
протеосомы (каспазо-, трипсино- и
сино-подобных субβединиц)B Эффективность
переносимость маризомиба при рефрактер
ныхCрецидивирующих формах ММ установле
на в
2 параллельных исследованиях H фазы
таблB
B Препарат назначался в
щих дозах от 0,07D до 0,6
вCв, дни 1, 4, 8
21-дневного циклаB Среди 34 больных, во
αедαих в
исследования, 88
 ранее лечились
бортезомибом и
Максимально переносимые дозы маризомиба
составили 0,4
(вводился в течение 60 мин)
(вводился в
течение 120 мин)B Наиболее
частыми нежелательными явлениями были уста
лость, гастроинтестинальные проявления, голо
вокружение и
головная больB Среди 1D больных,
получавαих маризомиб в
дозах 0,4–0,6
Еще один ингибитор протесомы
который характеризуется улучαенной фарма
кокинетикой, фармакодинамикой и
более вы
раженной противоопухолевой активностью по
сравнению с
бортезомибомB По результатам
H фазы MINE708 обладал вполне
удовлетворительной переносимостью и
еломной активностью (смB таблB
26)B Препарат
назначался внутрь 2 раза в
неделюB Максималь
но переносимая доза составила 2,0
B Сре
ди нежелательных явлений ≤ 3 стB обращали на
себя внимание тромбоцитопения, нейтропения,
слабость и
кожная сыпьB В
другом исследовании
H фазы MINE708 давали в
дозе от 0,24 до 3,ED
1, 8 и
1D дни 21-дневного цикла
переносимая доза не была достигнута, при дозе
токсичности не выявленоB Среди 16
больных, доступных для анализа, у
1 получена
Перифосин оказывает точечное воздействие
на клеточные мембраны и
косвенно влияет на
фосфатидилинозитол-3-киназыCAkP путь, кото
рый является важным регулятором выживаемо
сти и
роста клеток при ММB В
H фазу исследо
вания было включено 32 тяжело предлеченных
пациента с
ММB Всем пациентам назначен пе
рифосин (D0 или 100
мгCдень в
течение 28 дней)
комбинации с
леналидомидом (1D или 2D
1–21 дни цикла) и
дексаметазоном (20
мг 1–4,
E–12 и
17–20 дни цикла первые 4 цикла; затем
1–4 дни)B ОО составил D0
, а
Ме TTP среди
пациентов, достигαих ≥ PR
— 31 неделяB Во
фазу исследования воαли 64 пациента с
ММ (ре
цидивCрефрактерностьB Перифосин назначался
по 1D0
мгCдень; 21-дневный цикл)B Более обнаде
живающие результаты получены при использо
вании перфосина в
комбинации с
дексаметазономB Как видно из таблицы 27, ОО
составил 38
 (FRCPR
— 20
), а
— 22,D месB
(Panobinos-tat)
et al., 2012
S.J. Harrison
et al., 2008
28-дн. цикл RMD 8–14
дни 1, 8, 15 BTZ 1,3
CR/nCR/VGPR/
S. Jagannath
et al., 2009
D.
Siegel
et al., 2009
P.
Voorhees
et al., 2009
D.
Siegel
et al., 2011
28-дн. цикл VOR 200
BTZ 0,7 или 0,9
d cycles
VOR 300–400
VOR 200–400
BTZ 1,3
BTZ
CR/nCR/VGPR/PR
CR/VGPR/PR
при дозе VOR 400
ARRY-520
J.J. Shah et al.,
ARRY-520
P.Richardson
et al., 2009
BTZ 1,3
день после BTZ
TTP
Танеспими-цин
P.Richardson
et al., 2009
A.
Badros et
21-дн. цикл TSP 100–
BTZ 0,7–1,3
TSP 50–340
BTZ 1,3
BTZ-naive (
48 BTZ-pretreated
— 22 BTZ-
refractory (
VGPR/PR/MR
(Panobinos-tat)
J.R. Berenson
et al., 2009
28-дн. цикл PAβ 20
21-дн. цикл PAβ 10–30
BTZ
— оральный ингибитор HGAF
(OisPone deMcePylMse inOiβiPors)B Во
HH фазе иссле
дования панобиностат использовался в
жимеB Как показано в
таблице 27, более значи
мые результаты лечения больных ММ выявлены
при применении панобиностата в
ванных режимах терапииB При назначении пано
биностата и
мелфалана эффективность лечения
составила 33
B При использовании панобино
стата и
бортезомиба обβективный ответ (PR
MR) наблюдался у
 больных, рефрактерных
Синергизм панобиностата и
тезомиба был оценен в
крупном исследовании
HH фазы (PANORAMA 2)B Назначен 21-дневный
цикл лечения, содержащий панобиностат в
бинации с
бортезомибом и
(8 циклов)B Согласно результатам, ОО составил
, Ме времени до получения ответа
— 1,4
мес, Ме продолжительности ответа
— 6 мес,
Me PFS
— D,4 месB Побочные эффекты 3–4 стB
включали тромбоцитопению, слабость и
Ромидепсин также является ингибитором
HGAFB По результатам H фазы исследования,
максимально переносимая доза ромидепсина
при рефрактерных формах ММ, составила 10
B Эффективность ромидепсина
бортезомибом оказалась чрезвычайно высокой
)B Причем не было ни одного случая тяже
лой гематологической токсичностиB В
HCHH фазе
исследования ромидепсин (8 или 10
раз в
неделю) применен в
комбинации с
зомибом и
дексаметазономB У
 больных по
Еще один оральный ингибитор HGAF
— Во
продемонстрировал высокую проти
воопухолевую активность при максимальной
переносимой дозе 400
мг в
день (с
4 по 11 дни)
комбинации с
бортезомибом (стандартный
режим) у
тяжело предлеченных больных ММ
 ранее получали талидомид; 83
— борте
зомиб)B У
 наблюдалась ≥ PR (смB таблB
Вероятно, более перспективна комбинация во
риностата с
PIG, что установлено в
другом ис
следовании H фазыB Вориностат назначался по
мг с
4 по 11 дни, PIG
— 30
на 4
день цикла и
бортезомиб 1,3
1, 4, 8 и
11 дни
21-дневного циклаB У
6 из 7 больных, воαедαих
исследование, обнаружен отчетливый эффект
— FR, 1
— VGPR, 4
— PR)B В
вое исследование
HHB фазы VANTAGE 0ED было
включено 143 пациента с
ММ, рефрактерных
бортезомибу и
— к
рамB После 4 циклов терапии у
 больных
выявлен отчетливый положительный ответ
таблB
Ме длительности ОО составила 6,3
Недавно разработан препарат
, ко
торый является ингибитором KSP (белок вере
тена кинезина)B Во
HH фазе исследования ARRK-
D20 был применен в
монорежиме (группа 1)
комбинации с
низкими дозами дексаметазо
на (группа 2)B Через 3,E мес от начала терапии
ОО составил 22
, с
Ме продолжительности D,4
месB Среди больных 1 группы D3
 были рефрак
терны с
бортезомибу и
— к
На фоне терапии ARRK-D20 с
низкими дозами
дексаметазона у
 больных наблюдался от
четливый ответ (16
— ≥ PR)B Эти результаты
позволяют надеяться, что ARRK-D20 в
ции с
новыми препаратами будет достаточно эф
Как показали исследования, бендамустин
может использоваться у
больных с
рефрактерностью ММB Эффективность бендаму
стина в
монорежиме колеблется от 36 до DD
H фазе клинического исследования 28 больным
рецидивомCрефрактерностью MM (14
 ранее
получали бортезомиб, 7
— талидомид) были
назначены 28-дневные циклы, содержащие бен
дамустин (60
1, 8 и
1D дни), преднизолон
мг 1, 8, 1D и
22 дни) и
талидомид (D0, 100
или 200
мг, 1–28 дни)B ОО составил 86
 (FR
PR), Ме продолжительности ответа
— 11 мес,
Ме OS
— 1E месB В
одном из небольαих ис
следований 7 пациентам с
терностью ММ, достигαим < MR после одного
21-дневного цикла бортезомиб (1,3
1, 4, 8
11 дни)
— дексаметазон (40
мг 1, 4, 8 и
11 дни),
был добавлен бендамустин (D0–100
, 1 и
дни цикла)B Полученные результаты, безуслов
но, обнадеживают: ОО
— 86
 (D7
 PR; 2E
Новое направление в
лечении ММ связано
использованием ингибиторов протеина тепло
вого αокаB Внутриклеточные белки теплово
го αока экспрессируются в
опухолевых клет
ках и
необходимы для выживания этих клетокB
Установлено, что белки теплового αока (HSP27,
HSPE0) могут использоваться в
качестве моле
кулярных миαеней для противоопухолевой те
рапииB Танеспимицин является ингибитором
HSPE0B Препарат проявил высокую активность
комбинации с
бортезомибом при MM (смB
таблB
27)B В
HCHH фазе клинического исследования
72 больным MM с
двойной рефрактерностью та
неспимицин (340
вCв 1, 4, 8 и
11 дни каж
дого 21-дневного цикла) назначен в
бортезомибом (0,7–1,3
вCв 1, 4, 8 и
дни)B ОО (≥ MR) установлен у
 бортезомиб-
наивных больных, 22
— бортезомиб-пред
леченных и
— бортезомиб-рефрактерных
Множественная миелома представляет собой
заболевание, в
лечении которой могут успеα
но использоваться моноклональные антитела
против антигенов на поверхности миеломных
клеток (FG40, HM 1B24, HGF-1R, FGD6, FS1,
FG138, FG74, HI-6R, FG38, TRAHI-R1) или
ростовых факторов и
клеток стромального ми
кроокружения (HI-6, RANKI, GKK1, VEGF,
BAFF)B В
доклинических исследованиях вы
явлена противоопухолевая активность гумани
зированного антитела к
— даратумумаба
(HuMMx-FG38)B В
HCHH фазе даратумумаб назна
чался больным с
дозах 4
мгCкг, 8
мгCкг, 16
мгCкгB Предваритель
ные данные оценены у
1D из 37 (47
) тяжело
предлеченных больных: PR
— 13
, MR
— 1E
— 16
B Элотузумаб (HuIuc63)
— гумани
зированное моноклональное HgG1 антитело,
направленное против FS1B Обнаружен выра
женный лизис FG138+опухолевых клеток, полу
ченных от больных с
рефрактерной миеломой,
под воздействием элотузумабаB В
H фазу иссле
дования воαло 28 больных с
терностью ММB Больным назначен 21-дневный
цикл, включающий элотузумаб (2,D–20
мгCкг с
по 11 дни) и
бортезомиб (1,3
1, 4, 8 и
дни)B Согласно опубликованным результатам,
ОО (≥ MR) составил 60
 (40
 ≥ PR)B У
2E боль
ных элотузумаб назначался по D–20
мгCкг (еже
недельно в
течение первых двух 28-дневных
циклов, затем каждую вторую неделю) в
нации с
леналидомидом (2D
мг 1–21 дни)B ОО со
ставил 82
 (18
 VGPR; 64
 PR)B У
принимавαим препарат в
дозе 10
мгCкг, ОО рав
нялся E2
 (FRCsFR
— 14
 VGPR
— 3E
), Ме
выживаемости без прогрессирования составила
14 месB, Ме OS
— 14,3 месB Эффективность хи
мерического HgG1ĸ анти-HI-6 антитела силтук
симаб оценена при назначении его как в
режиме, так и
комбинированной терапииB В
фазе исследования, включивαей 1D больных, PR
удалось достичь у
3 больных, а
еще у
— дли
тельную стабилизациюB Во
HH фазе силтуксимаб
использовался в
комбинации с
ОО составил D7
 с
Ме времени до прогрессии
Таким образом, накапливаются и
научно обо
сновываются данные позволяющие рассматри
вать ММ в
более перспективном планеB Разрабо
таны и
уже начинают использоваться в
этой категории больных различные препараты,
обладающие таргетным воздействием на опухо
левые клеткиB В
ыбор программы лечения реци
дивирующихCрефрактерных форм ММ зависит
от эффективности предαествующей терапии,
качества ответа на нее, длительности ремиссии,
состояния и
возраста пациента, сопутствующей
возможной перекрестной резистент
Салогуб
ГB
ВB АB
Алмазова
Осложнения, часто ассоциированные с
включают неврологические и
наруαения, инфекции, наруαение функции по
чек и
поражение костейB Кроме того, на фоне
проводимой противоопухолевой терапии они
могут нарастать, а
также к
ним могут присоеди
няться осложнения, обусловленные побочными
эффектами лекарственных препаратовB Все это
надо уметь не только распознать вовремя, но
и своевременно лечить, а
некоторых случаях
предугадывать их развитие, а
значит проводить
грамотную профилактикуB Наиболее частыми
осложнениями ММ являются анемия, наруαение
функции почек, полинейропатия и
ные осложнения, которые отмечаются в
заболевания и
становятся более выраженными,
часто жизнеугрожающими на фоне проводимо
В исследовании, опубликованном в
2013 году
проанализировавαем смертность, вызванную
побочными эффектами у
143D пациентов с
старαе 6D лет, получавαих лечение по про
граммам MP, MPT, VMP, VTPCVMPT (BingOMm
eP MlB, 2013) было показано, что из D13 умерαих
пациентов (36
) от прогрессия заболевания по
гибли 76
, а
от осложнений заболевания и
водимой терапии
— 26
B Из них наиболее ча
стой причиной были инфекционные осложнения
сердечно-сосудистые причины (по
), ве
нозные тромбоэмболии и
вторые новообразова
1B Анемический синдром при ММ является
частым клиническим проявлением заболевания
может быть первым поводом для обращения
врачуB В
одном из ретроспективных исследо
ваний с
оценкой более тысячи пациентов с
было показано, что около 73
 пациентов стра
дают анемией в
момент диагностики заболева
ния со снижением уровня гемоглобина менее
120 гCл и
более ED
 пациентов страдают от ане
мии в
различной степени в
период всей болезниB
Чаще анемия носит среднюю тяжесть (80–100
гCл), однако у
 пациентов концентрация ге
моглобина снижается менее 80 гCл, что сопро
вождается значительным снижением качества
жизни, осложняет проведение специфической
терапии и
является независимым предиктором
продолжительности жизниB Анемия обычно но
сит нормохромный нормоцитарный характер,
гипопролиферативная (ретикулоцитарный ин
декс < 2,D
)B При исследовании метаболизма
железа отмечаются нормальные или сниженные
уровни железа сыворотки и
повыαенный уро
вень ферритинаB При исследовании костного
мозга отмечается увеличение гемосидерин-на
груженных макрофагов с
нормальными или по
выαенными запасами железа, что указывает на
наруαение мобилизации и
высвобождения же
лезаB Почти все пациенты с
поражением почек
почечной недостаточностью и
 пациентов
нормальным уровнем креатинина имеют ано
мально низкий уровень сывороточного эритро
поэтина (MusPo 1EE8) или недостаточное его
увеличение к
уровню гемоглобина (Beguin eP MlB
1EE2)B В
основе развития анемического синдро
ма могут лежать несколько механизмовB С
— это инфильтрация костного мозга
неопластическими плазматическими клетками,
что теоретически может привести к
функциональной активности эритропоэзаB Кро
ме того, возможно снижение жизни предαе
ственников эритроцитов, имеются сообщения
том, что плазматические клетки за счет повы
αенной экспрессии на своей поверхности FMs
лиганда могут вызывать апоптоз эритроидных
предαественников в
костном мозге (VMnder eP MB,
2013)B Повыαение обβема циркулирующей кро
ви на фоне гиперпротеинемии приводит к
ционной анемии (SingO eP MlB, 1EE3)B Больαинство
пациентов страдают так называемой анемией
хронического заболевания, которая развивается
результате наруαения реутилизации железа
опосредуется провоспалительными цитоки
нами (ИЛ-1, фНОα, интерферон-g), которые су
прессируют как синтез эритропоэтина (FMquineP
MlB,1EE2), так и
пролиферацию эритроидных
предαественников (BMlkRill eP MlB, 1E87; Genz eP
MlB, 1EE0), а
также приводят к
увеличению синте
за гепатоцитами белка острой фазы гепсидина,
который снижает всасывание железа в
киαке и
высвобождение железа из запасовB Син
тез гепсидина опосредуется ИЛ-6, который, как
хороαо известно, является основным фактором
Лечение анемии у
пациентов с
ММ ставит
своей целью повыαение уровня гемоглоби
на, уменьαение зависимости от переливаний
эритроцитарной массы и
улучαение качества
жизни, что определяет проведение химиотера
певтического леченияB Безусловно, основным
патогенетическим подходом является прове
дение специфической терапииB Переливание
эритроцитарной массы может использоваться
случае хронической симптоматической ане
мии, острой кровопотери (гемоглобин ниже 80C
E0 гCл) и
определено в
методических рекомен
дациях Европейской организации исследования
лечения рака (EORTF) только в
качестве «экс
тренной» терапии для нуждающихся (корот
кая продолжительность лечения для пациентов
(Bokemeyer eP MlB, 2007; AMpro, Iink, 2008)B
Не следует забывать, что переливание эритро
цитарной массы носит непродолжительный
эффект, не влияет на патологический про
цесс развития анемии и
может сопровождать
ся крайне серьезными побочными эффектами
(PronzMPo, 2006)B В
настоящее время αирокое
использование получили эритропоэз-стиму
лирующие агенты (ЭСА)B Первые результаты
эффективности терапии ЭСА были опублико
ваны в
1EE0 году (IudRig eP MlB, 1EE0), ответ на
ЭСА в
виде увеличения уровня гемоглобина
на 20 гCл был получен у
8D
 пациентовB Эти
результаты были впоследствии подтверждены
многочисленных исследованиях с
уровнем
ответа 60–7D
 у
больных с
впервые выявлен
ной ММ при применении эритропоэтина –α,
эритропоэтина –β и
дарбепоэтина (GMmmMcco
eP MlB, 2001, FMzzolM eP MlB, 2003, Hedenus eP MlB,
2003)B Существуют рекомендации по лечению
ЭСА ASFOCASH (Rizzo eP MlB 2008), EORTF
(Bokemeyer eP MlB 2007; AMpro Mnd Iink 2008),
ESMO (Greil eP MlB 2008) и
других группB Тера
пия ЭСА ограничена только пациентами, полу
чающими химиотерапевтическое лечение (FGA
EMEA рекомендации)B Лечение следует на
чинать при уровне гемоглобина <100 гCл, а
при
выраженных симптомах < 110 гCл до целевого
уровня 120 гCлB Эритропоэтин -альфа или бета
применяется в
дозе 10,000 Ед 2 раза в
неделю
или 30,000–40,000 Ед 1 раз в
неделю, а
дарбе
поэтин 1D0
мг еженедельно или D00
мг 1 раз в
3
неделиB (GMβriloQe eP MlB 2001)B При доказанном
дефиците железа показано введение препаратов
железа внутривенно, что позволяет снизить по
требность в
ЭСА у
30–70
 больныхB
Поражение почек выявляется у
 боль
ных к
моменту диагностики ММ и
включает раз
личные почечные заболевания (GMneQMl eP MlB,
1EE2, Gefronso eP MlB, 1E7D, SulliQMn eP MlB, 2E13),
таблB
1B Для больных ММ с
протеинурией Бенс-
Джонса или миеломой HgG характерна более
высокая частота развития ПНB Несмотря на не
больαую распространенность ММ, почти поло
вина страдающих терминальной ПН, связанной
опухолевыми заболеваниями
— это больные
ММ (HumpOreys eP MlB, 2004), ПН является вто
рой причиной смерти больных ММ (Gimopoulus
Наиболее частой формой патологии почек,
ассоциированной с
ММ, является цилиндро
вая нефропатия (cMsP-nepOropMPOy), выявляемая
 пациентов с
ММ (Gimopoulus eP MlB, 2010)
часто рассматривается как «миеломная почка»B
основе поражения почек при цилиндровой не
фропатии лежит образование цилиндров, со
стоящих из моноклональных легких цепей (Лц)
белка Тамма
— Хорсфалла, или уромодулина
последующей обструкцией канальцев и
стой части восходящей петли Генле (HuMng eP
MlB, 200E, BlMde Mnd RosinolB, 2007)B Это приводит
канальцевой атрофии и
ному фиброзу (HerrerMB, 2004, FoOen eP MlB, 1EE8)B
Присутствие Лц в
моче (протеинурия Бенс-
Джонса) может быть обусловлено повыαенной
продукцией Лц, увеличенной фильтрацией или
увеличенной проксимальной канальцевой ре
абсорбциейB В
зависимости от типа монокло
нального иммуноглобулина и
ним продукцией Лц миеломными клетками
может возникать поражение преимущественно
проксимальных канальцев, дистальных каналь
цев или клубочковB Последние могут быть ре
зультатом токсического действия Лц на клет
ки канальцев (SMnders eP MlB, 1EE1, ViQMldi eP MlB,
1EE4, IedingOMm eP MlB, 1EE0)B При поражении по
чек у
больных ММ отмечается значительная ва
риабельность в
уровне экскреции Лц (MessiMen
eP MlB, 2000, Solomon eP MlB, 1EE1)B У
больных даже небольαой уровень протеинурии
Лц может приводить к
тяжелой нефропатии,
то время как у
других протеинурия Лц может
достигать 8–E
г в
сутки и
более, вызывая при
этом минимальную почечную дисфункцию или
Клинически миеломная нефропатия проявля
ется протеинурией и
постепенно развивающейся
недостаточностью концентрационной, а
азотовыделительной функций почекB При этом
отсутствуют классические признаки нефроти
ческого синдрома
— отеки, гипопротеинемия,
гиперлипидемия, ретинопатияB У
больных ММ заболевание впервые проявляет
ся острой олигоурической почечной недоста
точностью (ОПН), часто ассоциированной со
значительной дегидратацией и
отложениями цилиндров как в
дистальных, так
проксимальных канальцах почек (Gefronzo eP
MlB, 1EED)B Часто ОПН наблюдается при введении
рентгеноконтрастных препаратов (внутривенная
урография, холецистография, коронарография,
магнитно-резонансная томография в
Следующей причиной поражения почек при
ММ является
B Субстратом ами
лоида являются амилоидогенные Лц иммуно
глобулинов или их фрагменты (в
3 раза чаще
цепи λ, особенно λ подгруппы VH, λCκ 3:1)B Кли
ническая картина AI-амилоидоза многообразнаB
Почки вовлекаются в
 случаев (Sezer eP
MlB, 2000), что проявляется массивной протеи
нурией, которая примерно в
⅓ случаев приво
дит к
развитию нефротического синдромаB ПН
дебюте амилоидного поражения почек наблю
дается у
 больных ММ (Merlini eP MlB, 2003),
 больных наблюдается хроническая ПН
(ХПН) без протеинурии, приводя к
развитию ко
нечной стадия болезни почек более чем у
больных ММ в
течение 13–14 месB от момента
диагностикиB Подавляющее больαинство боль
ных до биопсии имеют нормальные размеры по
чек при радиологической оценке (сцинтиграфия
почек, компьютерная томография, магнитно-ре
Болезнь депозитов моноклональных имму
ноглобулинов представляет собой редкое не
амилоидное поражение почекB Отложение мо
ноклональных иммуноглобулинов может быть
классифицировано на 3 категории: БДЛц, бо
лезнь депозитов легких и
тяжелых цепей и
лезнь депозитов тяжелых цепей (БДТц)B У
αинства больных с
БДЛц обнаруживаются
κ-цепь (Лц
κ H и
κ HV) и
депозиты, преимуще
ственно локализованные на базальной мембране
клубочков почек (Oβici eP MlB, 200D, BuxβMum eP
MlB, 1EEE)B БДЛц ассоциируется с
ММ примерно
 случаев и
приводит к
быстрому и
му наруαению функции почекB Характерна зна
чительная потеря белка с
мочой, достигающая
г в
сутки у
 больных (Pozzi eP MlB, 2003)B
Описано экстраренальное отложение депозитов
Лц у
больных при БДЛц в
сердце (21
), печени
) и
периферической нервной системе (8
Диагноз подтверждается обнаружением депози
тов Лц одного типа вдоль базальной мембраны
канальцев, реже
— клубочков, мезангия, интер
стицияB Однолетняя выживаемость больных со
ставляет 66
; независимыми факторами пло
хого прогноза являются пожилой возраст, связь
БДТц встречается значительно режеB До на
стоящего времени описано только 20 случаев
этого заболеванияB Чаще встречается отложение
тяжелой цепи γ, реже
— α и
µ (KMmβOMm eP MlB,
1EEE)B В
клинической картине характерен нефро
тический синдром, почти всегда с
ПНB Течение
заболевания сходно с
БДЛцB Описаны и
комбинированного отложения легких и
Кристаллаккумулирующий гистиоцитоз (син
дром фанкони взрослых) представляет собой
внутрилизосомное накопление моноклональных
Лц, которые агрегируют в
кристаллы (Jones eP
MlB, 1EEE)B В
патологический процесс почти всег
да вовлечены Лц κ-типа и
больαинстве слу
чаев κVH подгруппы выясненB Кристаллы могут
формироваться или в
гистиоцитах мягких тка
ней, или в
клетках костного мозга, лимфатиче
ских узлов, селезенки, печени, желудка, над
почечников, проксимальных канальцах почек,
фолликулах щитовидной железы или поверх
ностных эпителиальных клетках желчного пузы
ря (IeβeMu eP MlB, 2002)B формирование кристал
лов в
проксимальных канальцах почек приводит
генерализованному наруαению их функции,
ведущее к
потере с
мочой фосфатов, мочевой
кислоты, глюкозы, аминокислот и
белков низкой
молекулярной массы (β2-микроглобулин, рети
нолсвязывающий белок и
часто ассоциированное с
проксимальным (тип
HH) почечным канальцевым ацидозом и
Синдром фанкони часто возникает у
тлеющей миеломой (Merlini eP MlB, 2007) значи
тельно реже описывается при ММ с
опухолевой массой и
типичной миеломной не
фропатиейB Основные лабораторные наруαения
включают в
себя аминоацидурию, ренальную
глюкозурию, гипофосфатемию, гипохлореми
ческий метаболический ацидоз, гипокалиемию,
протеинурию канальцевого происхождения
гипоурикемиюB Основными клиническими
проявлениями являются остеомаляция, полиу
рия, хронический ацидоз, эпизоды дегидратации
Почечные поражения при криоглобулинемии
описаны у
 больных ММ в
момент диагно
стики и
более чем у
 больных на протяже
нии всего течения заболевания (TMrMnPino eP MlB,
1EED)B Криоглобулинемический гломерулонеф
рит при ММ вызывают криоглобулины типа H,
которые состоят из моноклональной популя
ции иммуноглобулинов, главным образом HgG
иногда HgM или HgAB Поражение почек явля
ется индолентным и
проявляется изолированной
протеинурией и
микроскопической гематурией
 больных), нефротическим синдромом
), ХПН (у
) и
ОПН (у
 больных)B
Терминальная стадия болезни почек описывает
ся приблизительно у
 больныхB Экстра
ренальные клинические проявления включают
пальпируемую пурпуру, слабость, синдром Рей
но, артралгии, лимфаденопатию, гепатосплено
Клинически значимая паренхиматозная ин
фильтрация почек неопластическими плазма
тическими клетками является очень редкой
формой и
представлена или как солитарная плаз
моцитома или как манифестация ММB В
рых случаях, особенно когда она ассоциируется
AI-амилоидозом, почки могут достигать ги
гантских размеров и
становятся пальпируемыми
Более чем у
 больных имеется гипер
кальциемия от легкой до значительной (выαе
ммоль Cл), вторичная к
увеличенной ре
зорбции кости (Şengül
SB, BMPumMnB, 2004)B Она
может наруαать концентрационную способ
ность почек и
одновременно оказывать вазо
констрикторное действие на почечные сосуды,
являясь причиной снижения скорости клубоч
ковой фильтрации, гиповолемии и
ной азотемииB У
некоторых больных со значи
тельно повыαенным сывороточным уровнем
патологических иммуноглобулинов общая
концентрация сывороточного кальция повыαа
ется из-за связывания с
глобулинами, но иони
зированная фракция остается нормальнойB Эта
мнимая гиперкальциемия не требует леченияB
Описана также мнимая гиперфосфатемия, вы
званная связыванием неорганического фосфора
Острая мочекислая нефропатия редка у
ных ММ и
возникает как результат гиперури
кемии из-за увеличения обмена мочевой кисло
ты спонтанно, или вследствие химиотерапииB
Обструктивная нефропатия, непосредственно
связанная с
миеломатозом, может возникать
вторично к
AI-амилоидозу мочеточников, не
фролитиазу, папиллярному некрозу, массивному
формированию белковых цилиндров в
лоханках и
нейрогенному мочевому пузырю,
связанному с
повреждением спинальных корд
или нервов в
результате вертебрального коллап
Внедрение в
αирокую клиническую практи
ку высокочувствительных методов выявления
циркулирующих моноклональных иммуногло
булинов и
свободных Лц κ и
λ, включающих
иммунофиксацию и
количественную оценку
определения в
циркуляции свободных Лц им
муноглобулинов (BrMdRell eP MlB, 2002), обеспе
чивает требуемую чувствительность и
ет предположить, что существующая почечная
Вместе с
тем “золотым стандартом” диагно
стики поражения почек остается биопсия почки
выявлением методом иммунопероксидазно
го окраαивания с
использованием антител к
λ-цепям в
цилиндрах отложения монотипиче
ских Лц в
области пораженияB Она показана как
для исключения других заболеваний почек, так
Терапия должна быть направлена,
прежде всего, на снижение «опухолевой нагруз
ки», что приводит к
восстановлению функции
почек у
 больныхB На фоне терапии чаще
всего обратимы гиперкальциемия, дегидратация,
также нефропатия из цилиндров Лц, особен
но если лечение начато незамедлительноB При
этом необходимо отменить все нефротоксичные
лекарственные препаратыB Если ПН персисти
рует, то наиболее вероятными ее причинами яв
ляются AI-амилоидоз, БДЛц, плазмоклеточная
инфильтрация, или иные необратимые формы
поражения почек при ММB Уровень ответа на
химиотерапию больных ММ и
ПН варьирует от
43 до D0
 (FleuPOerMris-PMpMiMkoQou eP MlB, 2007)B
Важно отметить, что ПН сама по себе не влечет
за собой резистентности к
терапии, если исклю
чить из статистики больных, умерαих в
Комбинированная химиотерапия приводит
более быстрому ответу со стойкой редукцией
продукции моноклонального протеина, устраняя
дальнейαее повреждение почек, что стало осо
бенно заметно в
эру применения новых лекар
Обнадеживающие результаты получены при
применении протеосомного ингибитора борте
зомибаB Общий уровень и
продолжительность
ответа на режимы с
включением этого препа
рата у
больных с
ПН и
диализзависимых боль
ных сравнимы с
аналогичными показателями
группе с
нормальной функцией почекB По
казано, что клиренс бортезомиба не зависит от
функции почек и
стандартную дозу 1,3
мгCм
хороαо переносят больные с
легкой и
сред
нетяжелой степенью почечной дисфункцииB
многочисленных исследованиях показана об
ратимость ПН у
3D–41
 пациентов со средним
временем ответа 23 дня (IudRig eP MlB, 2007),
при этом доля больных увеличивалась до D6

при анализе случаев с
частичным или (почти)
полным ответомB
Обратимость ПН является чрезвычайно важ
ным показателем для последующей терапии, так
как уровень сывороточного креатинина выαе
ммольCл обуславливает значительное сни
жение выживаемости больных после ВДТCТСКB
больных с
высоким уровнем креатинина от
мечена более высокая 100-дневная летальность,
требуется больαе времени для восстановления
гематологических показателей, в
частности ко
личества тромбоцитов (GerPz eP MlB, 2008)B Этим
больным приходится уменьαать дозы химиоте
рапевтических препаратов, что снижает эффек
тивность терапии и
уровень ответа на лечениеB
Талидомид и
леналидомид реже использу
ются в
составе начальной терапии ПН больных
ММB У
больных с
высоким уровнем креатинина
(более 0,176
ммольCл) увеличивается выражен
ность миелосупрессии, особенно тромбоцито
пении 3–4
й степени (SMn-Miguel eP MlB, 2008)B
Леналидомид элиминируется, главным образом,
через почки и
может вызывать выраженную ток
сичность у
больных с
наруαением их функцииB
связи с
этим недавно были разработаны реко
мендации по снижению доз леналидомида в
висимости от уровня клубочковой фильтрации
(таблB
Следует не забывать и
об общих мероприя
тиях обеспечивающих эффективность базисной,
терапииB Необходима достаточная гидратация,
рекомендуется пить до 2–3
л воды в
день, соблю
дать низкосолевую диету, избегать применения
радиоконтрастных препаратов, нестероидных
противовоспалительных средств и
Однако вопреки αироко распространенному
мнению, что рентгеноконтрастные препараты
противопоказаны у
больных ММ, установле
но, что их можно безопасно применять на фоне
адекватной гидратации нормальным солевым
раствором до, во время и
после процедуры кон
трастированияB Несмотря на то, что петлевые
диуретики наравне с
солевыми растворами уве
личивают экскрецию кальция, фуросемид не
следует давать до тех пор, пока у
больных кли
нически сохраняется нормоволемия, так как это
может способствовать проявлению нефроток
Бисфосфонаты, которые являются необходи
мым компонентом лечения больных ММ, в
то
же время нефротоксичны и
должны применять
ся только после адекватной гидратацииB Ответ
на бисфосфонаты возникает в
течение первых
нескольких дней лечения; прерывание терапии
показано после нормализации уровня кальцияB
Эффект этих агентов кратковременный, но часто
необходим для предоставления времени для хими
отерапии и
гидратации с
целью предотвращения
рецидива гиперкальциемииB Золедроновая кис
лота чаще, чем памидронат, вызывает почечную
дисфункциюB Первым проявлением почечной ток
сичности при применении памидроната является
неспецифическая протеинурия (альбуминурия)B
Если же протеинурия превыαает 1000
мгCсут в
от
сутствие более 100
мг протеинурии Бенс-Джонса,
терапия бисфосфонатами должна быть прервана
для оценки обратимости протеинурииB Если она
обратима, памидронат должен использоваться
более низкой дозе и
более длительными ин
тервалами между введениямиB Рекомендации по
применению бисфосфонатов приведены в
табли
це
(Terpos eP MlB, 2013)B
Терапевтический обмен плазмы может быть
полезен как профилактическая процедура до
начала гемодиализа для профилактики ОПН,
прогрессирующей в
ХПН, однако его эффектив
ность была установлена только у
больных с
Тяжелая ПН является необратимой у
больных ММ, а
 больных нуждаются
гемодиализеB Кроме коррекции водно-электро
литных наруαений у
больных с
ПН, гемодиализ
направлен на удаление свободных Лц иммуно
глобулиновB Для этих целей можно использовать
протеинсвязывающий диализатор с
порамиB Этот метод позволяет удалить E0
свободных Лц за 3 недB Общее количество Лц,
удаленных у
1 больного, может составить 1,7
С бортезомибиндуцированной нейропатией
гематологи столкнулись в
последние годы, в
время как полинейропатия при парапротеине
мии давно и
хороαо известна клиницистамB Ча
стота ПНП при ММ значительно выαе, чем в
щей популяции, где она выявляется в
случаев (TMrimMn eP MlB, 2008)B Моноклональный
иммуноглобулин, секретируемый плазматиче
скими клетками, может обладать свойством ан
титела, направленного к
компонентам миелина
или аксолеммыB HgM в
роли антитела выступает
гораздо чаще, чем HgG и
HgАB Обычно нейропа
тия возникает в
результате воздействия антител
против миелинассоциированного гликопротеина
— белкового компонента нерва, играю
щего ключевую роль в
генезе парапротеинеми
ческой нейропатииB Таким образом, основным
звеном нейропатии при множественной миело
ме является демиелинизация, а
дегенерация ак
В момент диагностики множественной миело
мы клинически значимая сенсомоторная полиней
ропатия встречается достаточно редко в

случаев заболевания (RiccMrdi eP Ml, 1EE1; Рукави
цын 2006, Borrello eP MlB, 2006)B В
то же время ис
пользование электрофизиологических тестов по
зволяет выявить её у
 больных (Gurie eP MlB,
2003), данные по исходной нейропатии до терапии
бортезомибом крайне вариабельны и
колеблются
от 1D
 до 80
 (RicOMrdson eP MlB, 2006)B Симпто
мы нейропатии при миеломной болезни прогрес
сируют медленно, отмечается онемение дисталь
ных отделов конечностей, парестезии, слабость
мыαцах и
выпадение ахиллова рефлексаB
Бортезомибиндуцированная перифериче
ская нейропатия (БИПН) по одним данным
возникает у
 больных, по другим её ча
стота достигает почти 100
 (PMlumβo eP MlB,
2008)B Недавние исследования показали, что
повреждение периферических нервов
— зна
чимое негематологическое осложнение тера
пии бортезомибом, требующее модификации
дозы, а
определённых случаях приводящее
остановке терапииB
Анализ исследований SUMMHT и
FREST по
казал, что что бортезомибассоциированная пе
риферическая нейропатия
— кумулятивна (чаще
на 3–D курсе химиотерапии, чаще на дозе 30
), дозозависима и
обратима при снижении
дозы или прерывания терапии (среднее время до
наступления клинического улучαения состави
ло 47 дней (от
1 до D2E дней))B В
то же время
показано, что существует определенная гене
тическая предрасположенность, отвечающая за
Предикторами развития БИПН являются: ис
ходная нейропатия, сахарный диабет, возраст
старαе 7D лет, повторное применение бортезо
миба, предαествующая терапия талидомидом
(BMdros A eP Ml, 2007)B
Симптомы БИПН проявляются нейропати
ческой болью, снижением чувствительности
нижних конечностях, снижением глубоких реф
лексов и
изменением проприоцепцииB Боль, ло
кализованная в
стопах и
пальцах стоп, варьирует
от умеренной до очень тяжелойB Клинические
проявления обычно не уменьαаются в
вах между курсами терапии и
могут сказывать
ся на повседневной активности больногоB 1–3
степень моторной нейропатии, представленная
от легкой до тяжелой степени дистальной сла
бости в
нижних конечностях, встречается у
пациентов, описаны случаи жизнеугрожающей
моторной нейропатии 4 степени и
ной миеломой были продемонстрированы со
поставимые результаты лечения при снижении
частоты развития ПНП с
D3 при вCв до 38
 при
пCк введении, при этом ПНП 3 ст и
выαе от
мечалась у
16 и
 пациентов соответственно
(MoreMu, 2011)B Кроме того, применение декса
метазона в
стандартных дозах в
1й и
последу
ющий день введения бортезомиба также может
приводить к
менее тяжелой бортезомиб-инду
цированной ПНПB
Изучение БИПН основывается на исследова
нии неврологического статуса пациента и
татов нейрофизиологических методов, таких как
скорость проведения по нервам и
ные сенсорные тестыB При оценке перифериче
ской нейропатии могут использоваться различ
ные сиcтемы стадирования, такие как NFH–FTF,
EFO (Oken eP MlB, 1E82), JHO (AjMni eP MlB, 1EE0)B
основном используется αкала NMPionMl FMncer
— Fommon ToxiciPy FriPeriM (NFH СTF)B
Стадирование по NFH СTFAE основывается на
субβективных ощущениях пациента и
на оценке
повседневной активностиB В
последнее время ис
пользуется αкала ToPMl NeuropMPOy Score (TNS),
которой дополнительно используется электро
физиологический метод (PosPmM eP MlB, 1EE8)B це
лесообразно также использование «αкалы боли»
Необходим тщательный контроль за состо
янием пациента и
внимание, направленное на
появление даже незначительных проявлений
нейропатии, для принятия экстренных мерB При
появлении связанной с
применением бортезо
миба нейропатической боли иCили перифери
ческой сенсорной нейропатии дозу препарата
изменяют в
соответствии с
рекомендациями,
приведенными в
таблице 6B Иными мерами, ис
пользуемыми для профилактики возникновения
БИПНП, являются уменьαение частоты введе
ния бортезомиба 1 раз в
неделю, что позволя
ет снизить частоту развития ПНП с
14 до D
,
подкожное введение препаратаB В
проспек
тивном рандомизированном международном
исследовании HHH фазы сравнения подкожного
внутривенного путей введения бортезомиба
пациентов с
рецидивирующей множествен
(сенсорная нейропатия, приводящая к
Лечение периферической нейропатии сим
птоматическое и
включает классы препаратов,
приведенные в
B К
настоящему вре
мени эффективного профилактического лече
ния БИПН не существуют, а
лечение возникαей
тB
Для уменьαения невропатических болей
местно используют препараты капсаицинаB Для
уменьαения ортостатической гипотензии реко
мендуют увеличить потребление поваренной
соли, назначают глюкокортикоиды, усиливают
фармакологическая коррекция вызванной
бортезомибом полинейропатии (со
второй сте
Шаг 1B Комплекс витаминов группы В
ромультивит (В1
мг, В6
мг, 200 мкг В12),
Мильгамма (бенфотиамин 100
мг, 100
мг пири
доксина)) 2 месB и
более), альфа-липоевая кис
лота (Берлитион, Тиогамма, Эспа-липон, Тиок
тацид) 600
мг вCв капB до 3х недель с
на прием в
рот 600
мгCсут, фолиевая кислота,
магний, калий, витамин Е, I- карнитин (вCв D00–
мгCсут до 14 дн с
переводом в
рот до 2 гCсут
Шаг 2B Добавить противосудорожные препа
раты: габапентин E00–1800
мгCсут, Прегабалин
мгCсут, Ламотриджин 200–400
мг Cсут,
Шаг 3B Добавить антидепрессанты: трицикли
ческие (амитриптилин 2D–1D0
мгCсут, имипра
мин 2D–1D0
мгCсут) или селективные ингибиторы
обратного захвата серотонина и
(циталопрам (ципрамил) 40
мгCсут, Парокси
тен (Паксил) 40
мгCсут, Дулоксетин (Симбалта)
4B Инфекционные осложнения у
Инфекционные осложнения являются од
ним из клинических проявлений заболевания
осложнениями противоопухолевой терапии,
сопровождаются высокой заболеваемостью
смертностьюB В
дополнение к
циту, обусловленному ММ и
ее осложнениями,
развитии инфекционных осложнений играет
роль и
противомиеломная терапия новыми аген
тамиB Так, терапия бортезомибом увеличивает
риск реактивации инфекции, вызванной виру
сом простого герпеса и
вируса Herpes ZosPer, в
время как применение трансплантации гемопоэ
тических стволовых клеток (ТГСК) ассоцииру
ется с
αироким спектром инфекций, включая
B Наиболее часты возбудители
инфекций при ММ представлены в
таблB
8 (Nucci
вает риска других инфекцийB На фоне терапии
леналидомидом инфекции чаще всего обуслов
лены нейтропенией, причем частота этих ослож
нений составляет E–12
 и
повыαается на фоне
использования высоких доз дексаметазонаB Не
обходимые профилактические и
лечебные меро
Streptococcus species
Enterococcus faecalis
Corynebacteria
Escherichia coli
Haemophilus in�uenzae
Klebsiella
Pseudomonas aeruginosa
Clostridium di�cile
Varicella Zoster
Herpes simplex
Cytomegalovirus
Aspergillus
Иммунодефицит при ММ вовлекает раз
личные звенья иммунной системы и
дисфункцию В-клеток, что проявляется гипо
гаммаглобулинемией, количественной и
циональной патологией дендритных и
(наруαение соотноαения FG4CFG8 клеток), на
руαение соотноαения TO1CTO2 FG4+, а
дисфункцию натуральных киллеров (AββMs eP
MlB, 2007)B Поликлональная гипогаммаглобули
немия, как правило, ассоциируется с
бразующими микроорганизмами, такими как
и
B Связанные
лечением миеломы органные дисфункции на
ряду с
сопутствующей патологией, обусловлен
ной возрастом (в
том числе когнитивные дис
функции, социальная изоляция, гериатрические
синдромы), также увеличивают риск инфекцийB
Они включают наруαение функции почек, ре
спираторные наруαения, обусловленные вер
тебральным коллапсом и
терапией опиатны
ми аналгетиками, повреждением слизистых на
фоне химиотерапии, РТПХ, гипергликемией
на фоне применения глюкокортикостероидов,
перегрузкой организма железом на фоне гемо
трансфузий и
поражением внутренних орга
нов отложением легких цепей или их продук
тов (амилоидоз, БДЛц)B Показано, что по мере
увеличения циклов химиотерапии и
уровня FG4+лимфоцитов увеличивается риск
оппортунистических инфекцийB Было показано,
что риск инфекций увеличивается в
первые 3–4
саметазона или комбинированной терапии пред
низолона с
мелфаланом, при этом уменьαение
кумулятивной дозы дексаметазона значительно
снижает риск инфекций тяжелой степениB Борте
зомиб обладает иммуносупрессивным эффектом
на Т-клетки, что приводит к
 частоте гер
петической инфекции среди больных с
установленной миеломой, однако, не увеличи
Препараты, удлиняющие интервал QT
Контролировать интервал QT и
лактику (FOMpel eP MlB, 1EE4)B К
мерам профилактики инфекционных ослож
нений при ММ относятся общие мероприятия
(таблB
12), лечение почечной недостаточности,
перегрузки железом у
пациентов, которым пла
нируется ТГСК, ограничение переливаний кро
ви и
αирокое использование эритропоэз-стиму
Несмотря на то, что лихорадка может быть
проявлением ММ, ее инфекционная причина
должна быть обязательно исключенаB Выявле
ние и
типирование инфекции, а
также оценка
общего состояния пациента и
патологии позволяют начать немедленное пато
Продолжение
таблицы
Пациентам, получающим терапию высоки
ми дозами кортикостероидов, показана тера
пия триметоприма-сульфометокзазолом (ТМП-
СМЗ) для профилактики пневмонии, вызванной
PB
JiroQecii, тем более что данный препарат также
предотвращает возникновение бактериальных
инфекцийB В
том случае, когда нет необходимо
сти в
профилактике PB
JiroQecii, могут использо
ваться фторхинолоныB В
связи с
частоты и
тяжести FB
диареи, показана профилактическая терапия ме
тронидазолом у
пациентов, перенесαих данную
инфекциюB Профилактика герпес-вирусной ин
фекции показана всем пациентам, перенесαим
ее ранее, серопозитивным пациентам, особенно
при снижении количества FG4+ лимфоцитов
менее D0 клетокCмм3, а
также всем пациентам
ММ, получающим терапию бортезомибомB
Профилактическая терапия цитомегаловирусной
инфекции должна обсуждаться на основе ежене
дельного контроля (определение сверхраннего
антигена рр6D в
лейкоцитах и
ПцР) у
тивных пациентов с
высоким риском реинфек
ции (тяжело предлеченые пациенты, пациенты
после ТГСК)B Не следует забывать и
Показана вакцинация больных ММ против
гриппа А
и В, пневмококка и
гемофильной па
лочки, однако следует избегать использования
живых вакцинB При недостаточном ответе про
водится ревакцинация (RoβerPson eP MlB, 2001)B
целесообразна вакцинация лиц, находящихся
контакте с
больнымB Нет убедительных дока
зательств целесообразности профилактического
использования иммуноглобулинов (400
каждые 4 недели), однако ряд исследований го
ворит о
том, что оно позволяет предотвратить
развитие серьезных инфекций у
больных ММ,
находящихся в
фазе платоB Учитывая высокую
стоимость данного вида лечения и
αирокие воз
можности проведения эффективной антими
кробной профилактики, терапия внутривенными
иммуноглобулинами считается показанной при
снижении уровня HgG менее D гCл у
страдающих от рецидивирующих инфекций не
смотря на адекватную антимикробную профи
Постановка диагноза «солитарная плазмо
цитома» требует очень тщательной оценки для
исключения активной системной болезни, по
скольку у
многих пациентов с
изолированной плазмоцитомой при детальном
обследовании выявляется множественная мие
Солитарная плазмоцитома (СП) представля
ет собой клиническое состояние, характеризу
ющееся локальной пролиферацией клональных
плазматических клетокB Современное определе
ние СП является результатом достижений в
ласти визуализирующих технологий, а
доступностью более чувствительных методов,
позволяющих выявлять небольαие популяции
плазматических клеток в
костном мозге (КМ)B
больных с
СП отсутствуют иные литические,
склеротические очаги в
костной ткани и
гические (опухолевые) массы в
мягких тканях,
гиперкальциемия, признаки почечной недоста
точности или анемия, кроме того, отсутствуют
признаки поражения КМ клональными плазма
тическими клетками
(таблB
B Важно отметить,
что наличие моноклонального протеина в
ротке или моче, а
также выявление повыαенно
го содержания свободных легких цепей (СЛц)
иммуноглобулина не исключают диагноз соли
тарной плазмоцитомыB С
другой стороны, дан
ные биохимические маркеры обеспечивают до
полнительную прогностическую информацию
помогают в
определении тактики леченияB СП
подразделяются на две основные диагностиче
ские категории: солитарную плазмоцитому ко
сти (СПК) и
экстрамедуллярную плазмоцитому
СП является достаточно редким патологи
ческим состоянием, составляя менее D
 всех
неоплазий, развивающихся из плазматических
клетокB При проведении ретроспективного ана
лиза за период с
1E60 по 2011 годы в
MMyo (RocOesPer, MN) оказалось, что СП была
диагностирована у
883 из 4D336 (2
) пациентов
различными плазмоклеточными пролифера
тивными заболеваниямиB При этом СПК диагно
стировалась чаще, чем ЭМП (соотноαение 2:1)B
то же время, некоторые авторы указывают на
соотноαение D:1 в
пользу СПКB СП чаще встре
чается у
мужчин (~70
), при этом средний воз
раст больных варьирует от DD до 60 летB Почти
треть больных к
моменту диагностики СП мо
ложе D0 летB Очевидно, что больные, у
установлен диагноз СП, моложе в
пациентами с
впервые выявленной множе
Практически в
любом органе, ассоциирован
ном с
лимфоидной тканью, может возникнуть
плазмоцитомаB СПК может поражать любую
кость, однако наиболее часто в
процесс вовлека
ются позвоночник (42–61
), кости таза (1D
ребра (12
) и
длинные трубчатые кости ниж
них (12
) и
верхних (10
) конечностейB ЭМП
наиболее часто развивается в
области головы
αеи (до
 всех ЭМП)B Частота поражения
параназальных синусов достигает 40
, далее по
частоте поражения следуют носоглотка (~12
ротоглотка и
гортань (по
, соответственно)B
Сообщалось о
поражении ЭМП других органов
тканей, в
частности, желудочно-киαечного
(ЖКТ) и
урогенитального трактов, кожи, легких
плевры, центральной нервной системы, молоч
ных желез, щитовидной железыB Считается, что
организме человека нет ткани, риск развития
ЭМП в
которой исключенB Наиболее частыми
органами ЖКТ, поражаемыми ЭМП, являют
ся желудок (11
), толстый киαечник (6BD
поджелудочная железа (3BE
), в
то время как
тонкий киαечник вовлекается в
процесс чрезвы
чайно редкоB Регионарные лимфатические узлы
(ЛУ) поражаются с
частотой менее 10
 в
чаях ЭМП, однако частота вовлечения ЛУ выαе
Чрезвычайно ограниченная информация от
носительно этиологии и
механизмов прогрес
сирования плазмоцитом обусловлена, прежде
всего, их относительной редкостьюB Предраспо
ложенность СП к
прогрессированию в
ММ по
зволяет утверждать, что СП представляет собой
локализованную форму ММ, а
также предпола
гает, что в
патогенез ММ и
СП вовлечены сход
ные механизмыB Методы метафазной (рутинной)
цитогенетики и
интерфазной in siPu гибридиза
ции (FHSH) позволили идентифицировать нали
чие рекуррентных (клональных) хромосомных
аномалий при ММ, которые могут играть опре
деленную роль в
патогенезе и
нии ММB Однако, наиболее значимым являет
ся тот факт, что выявленные цитогенетические
наруαения оказывают существенное влияние
на прогноз и
используются для стратификации
больных в
группы риска с
целью определения
наиболее адекватной терапии в
каждом конкрет
ном случаеB Данные цитогенетические аномалии
также достаточно часто выявляются при моно
клональной гаммапатии неуточненного значе
В исследовании опухолевого материала 38
больных с
ЭМП Bink eP MlB (2008) обнаружил
рекуррентные хромосомные аномалии практи
чески во всех плазмоцитомахB Наиболее часты
ми аномалиями были увеличения количества
нечетных хромосом (82
 образцов)B Гиперди
плоидия была выявлена в
 опухолей, в
время как разрывы в
области 14q32
— в
случаевB Потеря 13q14 отмечена у
1D пациентов
), причем у
E из них выявлена транслока
ция с
гена (кодирует тяжелые
цепи иммуноглобулинов)B Транслокация P (4;14)
(p16; q32), представляющая собой слияние
выявлена у
6 пациентов (16
)B В
ной серии не были идентифицированы случаи
P (11;14) (q13; q32), P (14;16) (q32; q23), P (8;14)
(q24; q32) или P (8;14) (q24; q32)B Также не были
выявлены транслокации с
и
B В
другом исследовании была
выявлена экспрессия циклина G1 в
 плазмо
цитомB Суммируя существующие немногочис
ленные данные, можно заключить, что частота
выявления хромосомных аномалий в
СП сходна
таковой при ММ и
MGUSB В
настоящее вре
мя неизвестно, являются ли выявляемые рекур
рентные хромосомные аномалии случайными
какое они оказывают влияние на риск прогрес
сирования ЭМП в
ММB Очевидно, что в
Клинические проявления СП чрезвычайно
многообразны и
зависят от локализации пораже
нияB Как СПК, так и
ЭМП могут быть ассоцииро
ваны с
локализованным отложением AI амилои
да, что, вероятно, связано с
местной продукцией
амилоидогенных фрагментов иммуноглобули
новB СПК часто дебютирует с
болевого синдро
ма, обусловленного деструкцией кости, развити
ем патологического перелома иCили сдавлением
нервных структурB Среднее время от появления
первых симптомов заболевания до верификации
диагноза (на
основании опубликованной в
году серии из 114 пациентов) составило 6 меся
цевB Патологическая неврологическая симпто
матика обусловлена радикулопатией вследствие
сдавления нервных стволов или компрессии
спинного мозгаB При распространении в
ные мягкие ткани опухоль может пальпировать
сяB В
редких случаях у
пациентов с
СПК могут
наблюдаться симптомы и
знаки демиелинизи
рующей периферической невропатии, в
случаях необходимо рассмотреть возможность
POEMS синдрома (полинейропатия, органомега
лия, эндокринопатия, выявление моноклональ
ного протеина, кожные изменения)B Некоторые
пациенты к
моменту диагностики СП остаются
бессимптомными, диагноз при этом устанавли
вается случайно при проведении диагностиче
Симптомы ЭМП варьируют в
зависимости от
их локализацииB Наиболее частыми симптомами
при ЭМП с
поражением верхних отделов ды
хательных путей являются заложенность носа,
носовые кровотечения, боль, осиплость голоса,
снижениеCпотеря слухаB Сообщалось о
птомном течении крупной (4
см) ЭМП с
нием небной миндалиныB При эндоскопических
исследованиях патологические участки выгля
дят как дряблые, бледно-серые, распластанные
или располагающиеся «на ножке» массы, ко
торые в
редких случаях изβязвляютсяB ЭМП,
развивающиеся в
ЖКТ, наиболее часто сопро
вождаются болью в
животе и
часто приводят
обструкции киαечника с
тоαнотой, рвотой,
вздутием живота и
запорамиB Часто отмечается
синдром мальабсорбции с
ассоциированной по
терей весаB ЭМП с
вовлечением желудка могут
дебютировать с
желудочно-киαечного кровоте
ченияB Крайне редко плазмоцитома может быть
причиной механической желтухи, перфорации
киαечника и
энтеро-энтерической (межпетле
вой) фистулыB Возможны самые разнообраз
ные клинические симптомы, спектр которых
варьирует в
зависимости от локализации ЭМП,
включая гематурию (мочевой тракт), каαель иC
или одыαку вследствие обструкции бронхиаль
ного дерева или образования плеврального вы
пота, появление опухолевых масс в
области αеи
(щитовидная железа), которые в
редких случаях
оαибочно трактуются как медуллярная карцино
маB Размер плазмоцитом вариабеленB В
одной из
серий пациентов с
СП распределение было сле
дующим: менее D
см в
— 66
, более
— 8
, с
промежуточным диаметром
Диагноз СП основывается, прежде всего, на
изучении адекватного количества патологиче
ской ткани, полученной с
использованием мето
да тонкоигольной аспирации опухоли, биопсии
опухоли, или патологического исследования тка
ни, извлеченной при хирургическом вмеαатель
ствеB Постановка диагноза «солитарная плазмо
цитома» требует очень тщательной оценки для
исключения активной системной болезни, по
скольку у
многих пациентов с
изолированной плазмоцитомой при детальном
обследовании выявляется скрытая (латентная,
бессимптомная, «тлеющая») множественная ми
еломаB Не говоря уже об очевидной необходимо
сти исключения ММ, критичным для клинициста
является исключение реактивного плазмоцитоза,
гранулематозного воспаления, MAIT-лимфомы
плазмоклеточной дифференцировкой, имму
нобластной лимфомы, лимфоплазмоцитарной
лимфомы и
недифференцированной карцино
мыB Злокачественные плазматические клетки
типично экспрессируют FG138 иCили FG38, их
клональность подтверждается рестрикцией кап
па и
лямбда легких цепейB Кроме того, необхо
димо иммуногистохимическое окраαивание для
выявления HgG, HgA и
HgMB Предлагаемый диа
гностический алгоритм представлен в
2B Исключение ММ базируется на результатах
исследования биоптата костного мозга, визуали
зирующих исследований и
отсутствии повреж
дения органов (FRAB критерии)B По-видимому,
клетки ЭМП часто экспрессируют FG1E, мар
кер, который обычно не экспрессируется клетка
ми ММ и,
следовательно, может быть полезным
маркером при проведении дифференциального
Свободные легкие цепи (СЛЦ, FLC) иммуноглобулинов
НСТРУМЕНТАЛ
МЕТО
ИССЛЕ
ОВАНИ
Лабораторные исследования должны включать
себя клинический анализ крови, биохимическое
исследование сыворотки крови с
определением
общего и
ионизированного кальция, креатинина,
ЛДГ, С-реактивного белка, β
-микроглобулина,
также общий анализ мочиB Определение моно
клонального протеина в
сыворотке крови и
моче
является абсолютно необходимым наряду с
коли
чественным определением уровней иммуногло
булинов и
СЛц иммуноглобулиновB
Частота выявления моноклонального проте
ина у
больных с
СПК варьирует от 1E до 72
При изучении 116 пациентов с
СПК в
исследователей из клинике MMyo) моноклональ
ный протеин в
сыворотке иCили моче был вы
явлен у
 больных, при этом у
 больных
уровень сывороточного моноклонального про
теина был измеряемымB Аномальное соотноαе
ние СЛц сыворотки выявляется почти у
вины таких пациентовB Выявление аномального
моноклонального протеина в
моче встречается
меньαей частотой
— у
26CE0 тестированных
больных (40
) была выявлена протеинурия
Бенс-Джонса, причем наиболее часто за счет
каппа в
сравнении с
лямбда (в
соотноαении 3:1)B
При наличии моноклонального протеина в
ротке его уровень обычно не превыαает 10,0 гCл
 пациентов), уровень >20,0 гCл опреде
ляется лиαь у
 больныхB Средний уровень
измеряемого М-компонента сыворотки соста
вил D,0 гCл (от
0 до 3,0 гCл)B Концентрация моно
клонального протеина в
моче обычно достаточ
но низкая, лиαь в
единичных случаях уровень
М-протеина превыαает 0,2 гC24 часаB Монокло
нальный протеин определяется реже при ЭМП
Выполнение иммунофиксации сыворотки
мочи абсолютно необходимо для выявления
низких концентраций моноклонального протеи
на: у
11C63 больных исследуемые образцы оказа
лись позитивными лиαь при использовании им
мунофиксации (MMyo)B Данное обстоятельство
представляется чрезвычайно важным, посколь
ку, по современным представлениям, именно
наличие, а
не размер М-компонента в
моче ас
Уровни не вовлечённых иммуноглобулинов
больных с
СП обычно в
пределах нормаль
ных величин, что является одним из косвенных
признаков небольαой опухолевой массыB Если
же уровни не вовлеченных иммуноглобулинов
аномальные
— необходимо заподозрить си
стемную болезньB Такие пациенты должны быть
тщательно обследованы и
нуждаются в
более
частом мониторировании биохимических па
раметров, поскольку они попадают в
группу
высокого риска прогрессирования в
активную
миеломуB
Исследование аспирата и
КМ также абсолютно необходимо для исклю
чения ММB В
проαлые годы, изучаемые серии
больных с
СП включали пациентов с
нием менее D или менее 10
 клональных плаз
матических клеток в
КМ при отсутствии допол
нительных деструктивных очагов, выявляемых
различными методами визуализацииB Однако
современное определение СП подразумевает
отсутствие клональных плазматических клеток
КМ с
использованием методов иммунофеноти
пирования и
мультипараметрической проточной
Как только идентифицирована клональная
популяция плазматических клеток, основной
задачей является проведение адекватного ста
дирования заболевания, чтобы определить, яв
ляется ли процесс локализованным (СП) или
диссеминированным, тB
еB множественной мие
ломойB В
проαлом инструментальные исследо
вания ограничивались рентгенографическими
исследованиями костей скелетаB Рентгеногра
фически СПК обычно выглядит как чисто ли
тический очаг с
четкими краями без признаков
окружающего склерозаB Наличие диффузного
остеопороза при отсутствии каких-либо альтер
нативных обβяснений данного феномена под
тверждает, что пациент либо находится в
груп
пе высокого риска прогрессирования, либо уже
на данном этапе с
больαей степенью вероятно
сти имеет системную нежели локализованную
болезньB Однако рутинное рентгенографиче
ское исследование костей скелета не обладает
достаточной чувствительностью (низкая раз
реαающая способность) и
по этой причине
значительного числа пациентов могут быть
выявлены дополнительные очаги болезни при
использовании более чувствительных диагно
стических методов, таких как МРТ, КТ и
пози
тронно-эмиссионная томография, совмещенная
компьютерной томографией (ПЭТ-КТ)B
Компьютерная томография является более
чувствительным методом и
способна выявлять
более мелкие патологические очаги, которые,
как правило, невозможно определить при рутин
ной рентгенографииB Использование метода КТ
часто демонстрирует распространение опухоли
мягкие ткани, что может наблюдаться почти
 случаевB КТ является неотβемлемой ча
стью диагностического процесса при ЭМП, про
цесса стадирования, обеспечивая информацией
относительно распространения «локальной» бо
лезни, а
также о
вовлечении региональных лим
фатических узлов (ЛУ)B Кроме того, КТ необ
ходима для правильного планирования лучевой
СПК при использовании метода МРТ вы
глядит как область аномального сигнала от
КМ вследствие его замещения сигналом с
тенсивностью, сходной с
таковой от мыαеч
ной ткани, четкость изображений усиливается
при использовании контрастаB МРТ во мно
гих случаях позволяет выявить экстраоссаль
ный компонент, который может «вторгаться»
прилежащие структуры, такие как спинной
мозг и
нервные стволыB МРТ-признаки допол
нительных очаговых изменений были выявле
ны у
4 из 12 пациентов с
подозрением на СПК
(Moulopoulos eP MlB)B В
другой серии больных
из MG Anderson FMncer FenPer было продемон
плазмоцитомой,
ограниченной торако-люмбальным отделом
позвоночника, лиαь 1 из 7 пациентов с
тивной МРТ-картиной позвоночника прогрес
сировал в
ММ, в
то время как активная мие
лома развилась у
7 из 8 больных, которые на
этапе стадирования оценивались как «негатив
ные» при использовании только рентгеногра
фического методаB Ограниченное использова
ние МРТ для оценки состояния осевого скелета
проксимальных длинных костей снижает
выявляемость очаговых изменений у
больных
ММ на 10
 и,
следовательно, не позволяет бо
лее точно установить стадию заболеванияB
Метод ПЭТ-КТ всего тела с
фтордезоксиглю
козой обладает целым рядом преимуществ в
срав
нении с
другими методами: позволяет оценить со
стояние практически всего тела в
течение одного
исследования, выявлять как костномозговые, так
экстрамедуллярные очаги и,
что чрезвычайно
важно, дифференцировать активные опухолевые
некротические тканиB По этим причинам про
ведение ПЭТ-КТ рекомендуется у
пациентов
подозрением на СПB Было показано, что ис
пользование ПЭТ-КТ позволяет диагностировать
распространенную стадию заболевания у
30
пациентов с
СП, что оказывает непосредственное
влияние на выбор терапевтической стратегииB
ПЭТ-КТ и
МРТ в
ряде случаев не позволя
ют идентифицировать некоторые участки пора
женияB В
целом, ПЭТ-КТ по сравнению с
обладает более высокой чувствительностью
(E8 и
, соответственно) и
Таким образом, ПЭТ-КТ и
МРТ являются до
полняющими друг друга методами и
для стадирования пациентов с
подозрением на
СП, поскольку оба метода обеспечивают инфор
мацией о
локальном и
потенциальном систем
ном распространении болезниB Несмотря на то,
что предлагались различные системы стадирова
ния ЭМП, ценность данных систем не получила
подтвержденияB В
настоящее время считается,
что прагматический подход с
делением на лока
лизованную (солитарная плазмоцитома) и
семинированную болезнь (множественная мие
мелфалана и
преднизона (МР) в
течение 3 лет
после проведения ЛТ снижает частоту прогрес
сирования в
миелому с
D4 до 12
 при среднем
периоде наблюдения 8,E летB Однако данное ис
следование нельзя считать корректным, посколь
ку в
него было включено небольαое количество
пациентов (по
2D в
каждой ветви), причем пре
имущественно молодого возрастаB Принимая во
внимание потенциальный высокий риск развития
миелодисплазии или лейкоза, трудно рекомен
довать 3-летний прием мелфалана таким паци
ентамB Больαинство экспертов не рекомендуют
постоянную терапию по программе МР продол
жительностью более года, ограничивая количе
ство циклов лечения десятьюB В
настоящее вре
мя проведение ХТ после ЛТ не рекомендуетсяB
Известно, что комбинация талидомида и
дроновой кислоты увеличивает время прогрес
сирования из «тлеющей» в
активную миелому,
однако данные о
роли этих препаратов при СПК
отсутствуютB Для пациентов с
СПК представля
ется логичным проведение лиαь ЛТ с
ющим тщательным динамическим наблюдениемB
случае появления признаков прогрессирования
болезни необходимо провести повторную оценку
больного для выявления рецидива плазмоцито
мы или развития активной миеломы, что может
потребовать проведения системной противоми
еломной терапииB Роль трансплантации аутоло
гичных гемопоэтических стволовых клеток для
лечения СПК неясна, тB
кB доступны лиαь единич
ные сообщения по этому поводуB
При успеαной ЛТ уровень моноклонального
протеина сыворотки и
мочи обычно снижается,
однако полное его исчезновение отмечается не
так частоB Снижение уровня парапротеина мо
жет происходить достаточно медленно и,
довательно, в
течение длительного периода
времениB Крайне редко М-протеин исчезает
полностью, если на время диагностики СПК его
уровень превыαал 10,0 гCлB В
одном исследова
нии было продемонстрировано, что наличиеCот
сутствие М-протеина на этапе диагностики или
его исчезновение после заверαения ЛТ не ока
зывали влияния на риск прогрессирования в
еломуB По мнению Jilder eP MlB, персистирование
М-протеина на протяжении более одного года
после заверαения ЛТ является единственным
наиболее значимым прогностическим фактором,
определяющим риск прогрессирования в
му, при этом у
больαинства пациентов признаки
прогрессирования появляются в
течение 2 летB
Приведенные данные свидетельствуют о
что больные с
СПК должны подвергаться тща
тельному мониторированию сразу после завер
αения ЛТ, поскольку очевиден существенный
В исследовании, включающем 116 па
циентов клиники MMyo, были установлены
следующие основные детерминанты риска
прогрессирования: (1) персистирование сыво
роточного М-протеина на протяжении 1–2 лет
после установления диагноза, (2) персисти
рование М-протеина мочи, (3) размер сыво
роточного М-протеинаB Пациенты с
уровнем
М-протеина D,0 гCл и
более в
течение 1–2 лет
после заверαения ЛТ имеют D0
 риск про
грессирования в
миелому в
течение первых D
лет по сравнению с
больными, у
которых уро
вень сывороточного М-протеина менее D,0 гCл;
при этом риск прогрессирования в
течение D
лет составляет 13
 (р<0,001)B (4) У
больных
аномальным соотноαением СЛц на момент
диагностики СПК (менее 0,26 или более 1,6D)
риск прогрессирования в
активную миелому
выαе по сравнению с
пациентами, у
которых
соотноαение СЛц было в
пределах нормаль
ных величин (р 0,03E)B Риск прогрессирова
ния в
миелому для больных с
аномальным со
отноαением СЛц составил 44
 в
течение D
лет, D1
 в
течение 10 лет и
 в
течение 1D
лет, в
то время как для пациентов с
нормаль
ным соотноαением СЛц риск составил 26
,
 и
, соответственно (в
те же времен
ные интервалы)B Кроме того, аномальное со
отноαение СЛц (менее 0,2D или более 4,0)
ассоциировалось с
неблагоприятным влияни
ем на общую выживаемостьB На основании
полученных данных была предложена стра
тификационная модель для оценки риска про
грессирования в
активную миелому, которая
основана на соотноαении СЛц и
уровне сыво
роточного М-протеина менее D,0 гCл в
течение
1–2 лет после верификации диагноза: больные
нормальным соотноαением СЛц и
уровнем
М-протеина менее D,0 гCл отнесены в
группу
низкого риска прогрессирования
— 13
 в
чение D лет, пациенты с
аномальным соотноαе
нием СЛц или уровнем М-протеина выαе D,0
гCл составили группу промежуточного риска
 в
течение D лет), в
то время как больные
аномальным соотноαением СЛц и
высоким
уровнем М-протеина имели наиболее высокий
риск прогрессирования (62
 в
течение D лет)B
Чрезвычайно важно отметить, что отсутствие
М-протеина в
сыворотке или моче на момент
установления диагноза не исключает риск про
грессирования в
миеломуB
Злокачественные плазматические клетки
чрезвычайно чувствительны к
радиации и,
довательно, первичной терапией выбора для СП
часто является локальная лучевая терапия (ЛТ),
которая, как было убедительно продемонстри
ровано, обеспечивает превосходный локальный
контроль у
более чем 80
 пациентовB Лечение
принципы последующего наблюдения за та
кими пациентами вне зависимости от варианта
КОСТНО
СОЛИТАРНО
ИТОМ
Больαинство пациентов получает первичное
лечение с
использованием ЛТ иCили хирургиче
ского пособия, целью которого является ради
кальное излечение, определяемое локализацией
патологического очагаB При проведении ретро
спективного анализа 1164 пациентов за пери
од с
1E73 по 200D годы не было выявлено раз
личий в
выживаемости больных, подвергαихся
ЛТ в
сравнении с
хирургическим лечением (60
течение D лет и
 в
течение 10 лет)B ЛТ
дозе около 40 Gy ассоциируется с
высокой эф
фективностью локального контроля (более 8D
Терапия при этом проводится ежедневно фрак
ционно (по
1B8–2B0 Gy)B Поле облучения долж
но включать все вовлеченные ткани с
окружающих здоровых тканей (не
менее 2
случаях СПК с
поражением позвоночника зона
облучения должна включать как минимум один
непораженный позвонок с
обеих сторонB Рентге
нологическими маркерами ответа (отмечаются
почти у
половины пациентов) после проведения
ЛТ являются признаки склероза и
реминерализа
ции пораженной зоныB Признаки восстановления
костной ткани при использовании методов КТ
МРТ менее очевидны и
развиваются позднееB
Доступные литературные данные о
влиянии
дозы облучения на локальный контроль опухоли
зависимости от размера опухоли весьма противо
речивыB Так, сообщалось об отсутствии локально
го контроля у
 больных при использовании
дозы менее 40 Gy и
лиαь о
 неудач при более
высокой суммарной дозеB В
исследовании FrMssicM
eP MlB не было случаев неудач при использовании
ЛТ в
дозе более 4D GyB В
случаях СПК больαих
размеров, более D
см в
диаметре (βulky Pumors) доза
менее 3DGy не приводила к
локальному контролю
 случаев, в
то время как частота неудач сни
жалась до 33
 при использовании дозы более 40
GyB Результаты исследований позволили сформу
лировать рекомендации (UniPed Kingdom MyelomM
Forum, 2004) по проведению ЛТ у
пациентов
СПК: плазмацитомы размером менее D
см в
метре должны подвергаться облучению в
дозе 40
Gy (20 фракций), в
то время как крупных очагов
(более D
см) суммарная доза должна быть увеличе
на до D0 GyB В
то же время некоторые исследова
тели не выявили связи между дозой, размером опу
холи и
риском отсутствия адекватного локального
контроляB Действительно, сообщалось о
случаях
отсутствия локального контроля при использо
вании дозы более D0 GyB В
то же время рутинной
практикой является использование дозы 4D Gy для
СПК с
вовлечением позвонковB При этом частота
локальных неудач составляет около 12
B Рецидив
СПК может локализоваться за краями первичной
опухоли в
случаях ее распространения за пределы
зоны первичного облучения, в
пределах облучен
ной зоны и,
редких случаях, в
дренирующих ЛУB
Профилактическое облучение локальных лимфа
тических коллекторов обычно не используетсяB
Хирургическое лечение обычно применяется
пациентов с
функциональной нестабильностью
пораженной области или при развитии невроло
гических осложненийB В
то же время считается,
что пациенты с
поражением позвоночника долж
ны быть направлены в
ортопедическое или ней
рохирургическое отделение с
целью определения
показаний для проведения раннего (первичного)
оперативного леченияB При необходимости прове
дения декомпрессионной ламинэктомии обычно
рекомендуется использование переднего доступа,
поскольку он обеспечивает оптимальный подход
опухоли и
не оказывает негативного влияния
на проведение последующей ЛТB Используются
различные варианты реконструктивных хирурги
ческих воздействийB Роль вертебропластики при
ведении пациентов с
СПК не изученаB
До сих пор не вполне очевидна роль адβю
вантной химиотерапии (ХТ) при лечении боль
ных с
СПКB Теоретически ХТ способна улуч
αить локальный контроль при комбинировании
ЛТ, однако доступные литературные данные
по этому поводу противоречивы, кроме того,
изученные группы пациентов малочисленны,
что не позволяет сформулировать какие-либо
конкретные рекомендацииB В
одном рандомизи
рованном контролируемом исследовании было
продемонстрировано, что ХТ с
вано, что единственным фактором, ответствен
ным за риск прогрессирования, был возраст па
циентовB Для больных моложе 60 лет к
диагностики СП риск прогрессирования в
через 10 лет составил 67
, в
то время как для
более возрастных пациентов
— 76
 (р 0,007)B
Риск локального рецидива минимальный при
При ретроспективном анализе группы больных
(n 68) с
ЭМП головы и
αеи оказалось, что риск
прогрессирования в
ММ зависел от локализации
первичной опухоли и
был наиболее высоким при
поражении сино-назального тракта (37
) и
рото
глотки (18
)B При этом риск прогрессирования
миелому оказался минимальным у
больных, по
лучивαих ЛТ по сравнению с
пациентами, под
вергαимися только хирургическому лечению
(17
 и
D0
, соответственно)B Для подтвержде
ния данных выводов необходимы дальнейαие
исследованияB Среднее время прогрессирования
ЭМП в
миелому составляет 24 месяцаB Так же, как
случаях СПК, наличиеCотсутствие М-протеина
на момент диагностики ЭМП не оказывает влия
ния на риск прогрессированияB
Не вызывает сомнений тот факт, что все паци
енты с
СП нуждаются в
тщательном наблюдении
после проведения первичного леченияB Несмо
тря на то, что риск прогрессирования в
му максимальный в
течение первых нескольких
лет после установления диагноза, больные нуж
даются в
пожизненном наблюденииB Больные,
которых развивается местный рецидив, мо
гут подвергаться повторному хирургическому
или лучевому лечению в
зависимости от лока
лизации, предαествующей лучевой нагрузки
состояния тканей, принимая во внимание на
растание потенциальной токсичности предпо
лагаемого леченияB В
случаях прогрессирования
миелому больные должны получать лечение
соответствии с
общепринятыми рекомендаци
ями или в
рамках участия в
клинических иссле
При выявлении ЭМП необходимо, прежде все
го, определиться с
обβемом инструментальных
диагностических исследований для проведения
корректного стадирования патологического про
цессаB Обβем данных исследований в
время является предметом дискуссийB Для опре
деления распространенности процесса и
рования лечения необходимо выполнения КТ,
ПЭТ-КТ или МРТB Для исключения системного
заболевания во многих клиниках дополнитель
но используют рутинное рентгенографическое
исследование или ограниченную МРТ (осевой
скелет) совместно с
исследованием биоптата
КМB Однако данные рекомендации не являются
ЭМП является высоко радиочувствитель
ной, при этом локальный контроль достигается
более чем у
 больных при использовании
дозы облучения 3D–40 GyB По этой причине ра
дикальное оперативное вмеαательство не реко
мендуется для ЭМП локализованных в
головы и
αеиB Более того, в
недавнем исследо
вании (n 68) было показано, что риск прогрес
сирования в
миелому выαе при использовании
хирургического лечения (D0
) в
сравнении с
)B Риск локальной неудачи при проведении
ЛТ выαе в
случаях, когда размер опухоли пре
выαает D
см, по этой причине многие авторы ре
комендуют использование более высокой дозы
D0 Gy) в
таких случаяхB В
то же время, в
более крупной опубликованной на сегодняαний
день когорте больных (n D2) не было выявлено
зависимости доза-ответ для опухолей диаметром
Оптимальный размер таргетного участка для
осуществления локального лучевого воздей
ствия не уточненB В
соответствии с
циями UK MyelomM forum (2004) зона облуче
ния должны включать в
себя участок здоровых
тканей протяженностью не менее 2
см от края
опухолиB В
отноαении профилактического об
лучения дренирующих ЛУ рекомендации проти
воречивы, поскольку известно, что ЭМП пред
расположена к
рецидивированию в
ЛУB Некоторые клинические группы включают
зону облучения лиαь вовлеченные клинически
ЛУ, в
то время как другие включают облучение
локальных ЛУ в
рутинную практикуB Во многих
исследованиях было показано, что включение
зону облучения дренирующих ЛУ не является
необходимымB Данные наблюдения наряду с
щественным нарастанием токсичности, ассоци
ированным с
увеличением площади полей облу
чения, предполагают, что ЛТ непосредственно
ЭМП может быть достаточной мерой у
вляющего числа пациентовB Облучение αейных
ЛУ должно использоваться лиαь для пациентов
клинически вовлеченными ЛУ, или же у
ентов с
высоким риском рецидива, в
больαой опухолевой массой (βulky diseMse),
или при первичном поражении кольца Вальдей
Для лечения ЭМП иных локализаций (кро
ме головы и
αеи) используются как ЛТ, так
хирургическое лечениеB Основываясь на ре
троспективном анализе литературных данных,
складывается впечатление, что хирургический
метод является предпочтительным у
ЭМП, ассоциированными с
киαечникомB В
же время нет четких свидетельств того, что ка
кой-либо из данных подходов является предпо
чтительным в
плане риска развития местного
рецидива или прогрессии в
миеломуB На сегод
няαний день отсутствуют указания на целесоо
бразность использования адβювантной ХТ у
Больные с
ЭМП должны подвергаться тща
тельному наблюдению во время проведения
после заверαения ЛТ для выявления и
ранних и
отсроченных нежелательных эффектов
ЛТ, включая ксеростомию, лучевой пневмонит,
Рецидив и
прогрессирование в
Неудачи локальной терапии проявляются
либо в
виде рецидива в
ранее облученной об
ласти, по краю облученной области, или в
нирующих ЛУB У
части пациентов развивается
другая изолированная СП, хотя в
случаев наступает прогрессирование в
муB При использовании современных методов
лечения риск локального рецидива составляет
менее 1D
B Риск прогрессирования в
выαе при СПК в
сравнении с
ЭМП (около D0
, соответственно, в
течение D лет)B Важно
отметить, что риск прогрессирования в
не связан с
наличиемCотсутствием М-протеина
на момент диагностики СПB Среднее время до
прогрессирования в
миелому из СПК составляет
около 24 месяцев, хотя может подвергаться су
щественным вариациямB Риск прогрессирования
ММ возрастает с
течением времени с
 к
годам до 72
 к
10 годам после выявления СПB
крупном исследовании было продемонстриро
В больαинстве исследований сообщается
превосходной общей выживаемости в
СПК и
ЭМП с
медианой, превыαающей 10 летB
соответствии с
обобщенными данными много
центровой сети (RMre FMncer TreMPmenP NePRork,
2006) средняя общая выживаемость составляет
 к
D годам и
 через 10 лет после диа
гностики СПB Однако данные других обобщаю
щих источников (SEER, 200E) свидетельствуют
более низкой выживаемости: D7
 через D лет
лиαь 37
 через 10 летB Существуют различ
ные потенциальные обβяснения столь противо
речивых данных, включая неполное составление
отчетов и
включение в
анализ существенного ко
личества больных, у
которых могла присутство
вать множественная миеломаB Единственной де
терминантой, оказывающей влияние на общую
выживаемость, является возраст на момент уста
новления диагноза, при этом пациенты старαе
60 лет характеризуются менее продолжительной
общей выживаемостьюB В
то же время нельзя не
отметить без оптимизма тенденцию к
нию прогноза для больных с
СП, которые по
лучали лечение в
период с
1E73 по 200D годы,
что, вероятно, может быть частично обβяснено
уточнением определения заболевания (СП) и
правлением пациентов в
центры с
опытом лечения таких больныхB Ос
новными причинами смерти больных, у
не отмечена прогрессия в
множественную мие
лому, являются сердечнососудистая и
Птаαников
АB, Микайлов
МB, Засульский
РB РB
Вредена»
угрозе перелома, или при состоявαемся не ос
ложненном переломе позвоночника (так на
зываемом компрессионном переломе) или, без
значительного смещения отломков с
нестабильностью, костей конечностей, являет
ся достаточно эффективнойB Она способна обе
спечить достаточную функцию опорно-двига
тельного аппарата на период лечения пациента
ирургическое вмеαательство
последние
годы применяется достаточно редко, учитывая
современную эффективность лекарственной
лучевой терапииB Оно может носить радикаль
ный характер, в
случае удаления плазмоцитомы,
но чаще является этапом паллиативной помощи,
направленной на быстрое купирование болевой
или неврологической симптоматики, и
Учитывая, что оперативное лечение часто
является достаточно травматичным вмеαатель
ством, связанным с
различными рисками для
больного, для определения тактики и
операции необходимо учитывать следующие
гистологию опухоли;
динамику, распространенность процесса и
чувствительность опухоли к
проводимой ком
соматическое состояние пациента, при этом
еобходимо оценить какой обβем операции пе
ренесет больной, не приведет ли оперативное
вмеαательство к
декомпенсации заболева
ния, сможет ли операция улучαить качество
Среди всех пациентов с
опухолевым пора
жением костей, у
пациентов с
миеломой наблюдается самый высокий уровень
патологических переломов (43
), что суще
Стоит отметить, что у
данной группы пациен
тов на сегодняαний день, несмотря на частоту
осложнений, связанных с
повреждением струк
туры кости, основным методом является консер
Наличие патологического перелома не подда
ющегося консервативной коррекцииB
Интенсивный болевой синдром на фоне не
стабильности костиB
Наличие неврологической симптоматики при
поражении позвоночникаB
Грубая костная деформация на фоне патоло
гического процессаB
ринципы хирургического лечения у
В этом разделе стоит отметить, что за послед
ние 10 лет хирургические технологии в
матологии и
ортопедии достигли высочайαего
уровня и
позволяют с
позиции минимальной
инвазивности вмеαательств (низкой травма
тичности) с
использованием транскутанных,
пункционных методик, получить результаты,
сопоставимые с
традиционной «открытой хи
рургией»B При этом сроки лечения пациентов
(госпитализации, операции и
чаще не превыαают 1–1,D недели при самом не
благоприятном прогнозе, и
позволяют выпол
нять операции в
любое, необходимое для паци
ента время, не оказывая существенного влияния
на всю схему терапии, где ведущая роль принад
По степени травматичности все оперативные
вмеαательства можно разделить условно на три
Малоинвазивные вмеαательства:
пункционная вертебропластика;
радиочастотная абляция;
MHSS пункционный транкутанный спонди
лосинтез;
интрамедуллярный остеосинтезB
Расαиренное оперативное вмеαательство
(при распространенном опухолевом процес
Спондилэктомия в
сочетании с
Эндопротезирование пораженного сегмен
Декомпрессия невральных структурB
Радикальные операции с
резекцией солитар
ной опухоли (плазмоцитомы) блоком с
протезированием утраченного сегмента и
В первом случае операции носят полуамбула
торный характер, выполняются под местной или
проводниковой анестезией, и
требуют от 1 до
Вторая группа вмеαательств выполняется
при далеко заαедαем процессе, требующем ре
зекции опухоли, что существенно повыαает их
агрессивность, а
следовательно и
Третья, наиболее редкая группа операций вы
полняется по исключительным показаниям и
сит радикальный характерB Это обычно сложные
реконструктивные вмеαательства, сопровожда
ющиеся достаточно высоким риском для жизни
Множественная миелома (миеломная бо
лезнь) относится к
злокачественным системным
лимфопролиферативным заболеваниям, проте
Болезнь проявляется обычно у
людей пожи
лого возраста, случаи заболевания в
возрасте до
40 лет редкиB Мужчины болеют несколько чащеB
Поражение костей отмечается более чем у
пациентов с
впервые выявленным заболеваниемB
Наиболее часто поражаются кости, содержащие
красный костный мозг
— кости свода черепа
тазовые, позвонки, ребра, грудинаB Из трубча
тых костей чаще поражаются бедренная и
Множественная миелома может длительно
протекать бессимптомно, со временем у
ентов появляются слабость, потеря массы телаB
Поражение костей при миеломе (как плоских,
так и
трубчатых) является одним из основных
факторов патогенеза и
это находит свое отраже
ние в
клинической картине заболеванияB Боле
вой синдром в
костях является наиболее частым
признаком миеломы и
 случаев является
первым признаком заболеванияB Чаще всего па
циенты предβявляют жалобы на ноющие боли
спине, грудной клетке, конечностях, усилива
ющиеся при осевой нагрузкеB Острые боли чаще
всего являются признаком сверαивαегося па
тологического перелома и
практически всегда
сопровождаются грубым наруαением функции
опорно-двигательной системыB При этом пора
жение позвоночника часто (около 20
 случа
ев) сопровождается развитием неврологической
симптоматики, существенно снижающей каче
Разруαение кости при миеломе обусловлено
разрастанием опухолевого клонаB На рентгено
граммах чаще всего выявляют литические очаги
четкими контурами в
связи, с
чем некоторые
авторы обозначают их как «выбитые пробойни
ком»B Величина литических очагов не превы
αает 2–3
смB Литические очаги могут сливаться
между собой, тем самым сильно повыαая ве
роятность патологического переломаB Вторым
вариантом течения множественной миеломы
может быть резко выраженное равномерное по
выαение прозрачности костного рисунка (остео
порозом кости)B Это так называемая дифузнопа
Клинически плазмоцитома или так называ
емая солитарная миелома чаще всего проявля
ется на стадии угрозы или уже состоявαегося
патологического переломаB На рентгенограммах
плазмоцитома как правило представляет собой
четко очерченный литический очагB Очень ред
ко выявляются остеосклеротические варианты
Стоит отметить, что чувствительность рентге
нологического метода исследования недостаточ
но высока, тB
кB позволяет выявить поражение при
потере более 20
 трабекулярной костиB Кроме
того, картина поражения кости при миеломе не
имеет рентгенологической специфичностиB По
этому магнитно-резонансная и
томографии являются необходимыми методами
визуализации не только с
точки зрения ранней
диагностики, но и
мониторирования эффектив
Лечение множественной миеломы, как из
вестно, носит комплексный характер и
Стандартная химиотерапияB
Высокодозная химиотерапияB
Поддерживающая терапияB
БисфосфонатыB
Лучевая терапияB
Лечение осложнений, включающее:
лечение переломов кости или их профи
корсеты, брейсы, гипсовая иммобилиза
неотложную помощь (диализ, плазмаферез
Травматолого-ортопедическая помощь
па
циентам с
множественной миеломой включает
себя методики
консервативного лечения и
Консервативная терапия в
виде корсетов на
позвоночник, брейсов и
гипсовой иммобили
зации на суставы и
сегменты конечностей при
Хирургическое лечение пациентов с
жественной миеломой является стандартным,
рутинным методом паллиативной помощи, на
правленным на быстрое купирование симпто
матики заболевания, его осложнений, а
их профилактикиB Оно должно применяться по
Своевременное выявление патологии по
зволяет использовать весь спектр современных
хирургических технологий, особенно малоин
вазивных операций, направленных на быструю
эффективную помощь больным и
ное сочетание с
лекарственной и
лучевой тера
FB, IipPon
AB, Fook
RB eP MlB PMPOologic frMcPures correlMPe RiPO reduced surQiQMl in pMPienPs RiPO
— VolB 110 (8):1860–7B
PB, FMsMle
RB, FollMcciMni
AB, FolMnPonio
PrognosPic fMcPors in mulPiple myelomM: M
neR sPMging sysPem βMsed on clinicMl Mnd morpOologicMl feMPures CC Eur J FMncerB
— 1EE1B
— VolB 27
Моисеев
ИB, Салогуб
ГB
НB, Степанова
Современные принципы диагностики и
PMPriziM TosiB GiMgnosis Mnd TreMPmenP of Bone GiseMse in MulPiple MyelomM: SpoPligOP on
SpinMl HnQolQemenPB ScienPi�cM Volume 2013 (2013), ArPicle HG 104D46, pMgesOPPp:CCdxBdoiB
Приглаαаем Вас принять участие в
работе HHH
Всероссийской научно-практической конференции
международным участием «Инфекции и
инфекционная безопасность в
гематологии и
службе крови»,
которая будет проходить в
Санкт-Петербурге в
фГБУ «Российский научно-исследовательский институт
гематологии и
трансфузиологии федерального медико-биологического агентства» по
адресу: 2
я Советская
Министерство здравоохранения Российской федерации;
федеральное государственное бюджетное учреждение
Всероссийское научно-практическое общество эпидемиологов,
Санкт-Петербургское городское общество гематологов и
лечение инвазивных микозов
Обеспечение инфекционной безопасности гемотрансфузий
проблемы гемотрансфузионной передачи вирусов группы герпеса
Современные технологии индикации инфекционных агентов в
В первой строке указываются инициалы и
фамилии авторов, через 1,D интервала ПРОПИСНЫМИ
— название работы, через 1,D интервала официальное название учреждения, город (точка после
написания указанных строк не
ставится), через 1,D интервала от
предыдущей строки
— текстB Структура
тезисов должна быть следующей: Введение, цель, Материалы и
методы, Результаты, ВыводыB Рисунки,
таблицы, ссылки на
литературные источники не
приводятсяB Аббревиатура расαифровывается при первом
упоминанииB Библиографический список не
приводитсяB Тезисы оформляются в
редакторе Jord любой
версии MicrosofP Of�ce в
формате docB Лист формата А4, αрифт Times NeR RomMn, 12 pPB Межстрочный
Авторы работ, отобранных Организационным комитетом для устного доклада, будут дополнительно
Программный комитет просит лекторов и
докладчиков подготовить материалы для сопровождения
выступлений в
форматеBppP презентаций и
представить их для демонстрации на
флеα-карте до
Вниманию авторовA Название учреждения должно обязательно соответствовать официальному

ОргB комитет оставляет за
право не
публиковать материалы, оформленные без учета рекомендаций,
присланные с
опозданием или не
отвечающие тематике конференцииB Не
тезисы авторам
В период проведения
конференции будет организована выставка современных образцов медицинского
Участие в
конференции бесплатное (регистрация обязательна)
Регистрационную форму необходимо
прислать на
элB почту
B Также можно зарегистрироваться
Зарегистрированные участники получают бэйдж, дающий право присутствовать на
всех заседаниях,
Индекс……………………………………… Область………………………………………………B
Город C насB пункт………………………………………………………………………………………BBB
Желаем всем гостям плодотворной работы и
незабываемых впечатлений от

„…­‚­†…„‡\fˆ

Приложенные файлы

  • pdf 7071279
    Размер файла: 1 MB Загрузок: 0

Добавить комментарий