Перестройки гена ALK ассоциированы с выраженным эффектом на терапию кризотинибом или другими ALK-ингибиторами.


Чтобы посмотреть этот PDF файл с форматированием и разметкой, скачайте его и откройте на своем компьютере.
СИбИРСКИй ОНКОлОГИЧеСКИй жУРНАл. 2013. № 6 (60)
Ол
КУляРНАя
ПАТОлОГИя
РАКА
ГКОГО
АСП
это приводит к тому, что средняя продолжитель
ность жизни при Рл измеряется месяцами. Тем не
менее за последние 10 лет в торакальной онкологии
произошли события, в корне изменившие ситуа
цию, по крайней мере, для некоторых пациентов.
Прорыв в лечении определённых разновидностей
Рл связан исключительно с успехами молекулярной
онкологии.
Рецептор эпидермального фактора роста
(EGFR, epidermal growth factor receptor) является
одним из наиболее «универсальных» онкогенов,
он экспрессируется в избыточных количествах
практически во всех злокачественных опухолях
эпителиального происхождения. Неудивительно,
что EGFR стали относить к числу самых перспек
тивных опухолевых мишеней сразу после обнару
жения его причастности к канцерогенезу. К началу
2000-х гг. в распоряжении исследовательских от
делов крупнейших фармацевтических компаний
имелось несколько антагонистов EGFR, предна
значенных для клинических испытаний. Первым
препаратом, допущенным к систематическим
опытам на человеке, стала Иресса (Iressa, ge�tinib,
гефитиниб). В качестве наиболее пригодной раз
новидности опухолей для начальных испытаний
Ирессы был выбран рак лёгкого, одним из осно
ваний для подобного решения являлся тот факт,
что гиперэкспрессия EGFR наблюдается при
мерно в 80–85 % Рл. Существенную роль в этом
выборе сыграли результаты исследования I фазы,
зафиксировавшие объективный ответ на лече
ние у 4 из 16 пациентов с Рл [55]. Последующие
клинические испытания II фазы, выполненные на
химиорезистентных больных, подтвердили эффек
тивность гефитиниба, что послужило основанием
для ускоренной регистрации препарата [8, 15]. К
сожалению, последующие исследования III фазы
закончились неудачей, оказалось, что, вопреки
ожиданиям, добавление гефитиниба к первой
линии терапии не улучшает результатов лечения
[18, 21]. Создатель препарата, фармацевтическая
компания AstraZeneca, была вынуждена отозвать
лицензию на применение Ирессы в США. Тем не
менее практически все специалисты признавали,
что у отдельных пациентов, включённых в кли
нические исследования гефитиниба, наблюдался
исключительный по степени выраженности и
длительности эффект от приёма препарата [5]. Этот
феномен удалось разгадать в 2004 г. Сразу 3 группы
учёных выполнили секвенирование гена EGFR,
используя в качестве источника ДНК опухолевую
ткань от гефитиниб-чувствительных и гефитиниб-
резистентных больных. Оказалось, что практиче
ски все ответившие на терапию опухоли содержат
ранее неизвестные мутации EGFR, в то время как
в контрольной группе подобных генетических со
бытий не наблюдалось [35, 50, 52].
Мутации EGFR относительно легко детектиро
вать, подавляющее большинство из них представ
лено либо делециями 15 пар оснований в экзоне
19, либо нуклеотидной заменой в кодоне 858. Тест
на мутацию EGFR обладает непривычным для
клинической онкологии уровнем предиктивной
значимости: присутствие данного события прак
тически гарантирует ответ на лечение, в то время
как в случаях с нормальной последовательностью
EGFR регрессы новообразований отмечаются
крайне редко [35, 50, 52]. Мутации EGFR наблю
даются преимущественно в аденокарциномах, при
чём чаще у некурящих больных и представителей
азиатской расы [63]. Принято подчёркивать, что
данные события преобладают у женщин; однако
это положение представляется верным лишь с
формальной точки зрения. Действительно, частота
мутаций в опухолях значительно выше у женщин,
однако данная особенность вызвана не биоло
гическими различиями в патогенезе Рл между
мужчинами и женщинами, а исключительно раз
ницей в соотношении курильщиков и некурящих.
У мужчин, заболевших аденокарциномой лёгкого,
большинство составляют курильщики; напротив,
среди пациентов-женщин наблюдается выраженное
преобладание некурящих. Именно анамнез куре
ния, а не пол, является главным фактором, ассоци-
ированным с вероятностью обнаружения мутации
EGFR. Частота повреждений EGFR у российских
пациентов с аденокарциномой лёгкого составляет
примерно 20 %; каждый третий некурящий боль
ной с железистым Рл характеризуется активацией
EGFR и, следовательно, является кандидатом на
лечение ингибиторами данного рецептора [43].
Многочисленные клинические испытания
убедительно продемонстрировали, что примене
ние ингибиторов EGFR у больных с мутациями
сопровождается значительно большей частотой
объективных ответов и увеличением времени до
прогрессирования заболевания по сравнению со
СИбИРСКИй ОНКОлОГИЧеСКИй жУРНАл. 2013. № 6 (60)
ОляКОВ
стандартной химиотерапией. Эти наблюдения
справедливы для Ирессы, а также для аналогичного
препарата – Тарцевы (Tarceva, erlotinib, эрлотиниб)
[19, 43].
Появление Ирессы и Тарцевы позволило
увеличить общую продолжительность жизни па
циентов с метастатическим Рл более чем вдвое, в
большинстве исследований медиана этого показате
ля приближается к 2,5 годам. Примечательно, что
исключительно выраженный эффект наблюдается
вне зависимости от линии терапии – хорошие ре
зультаты получены как у хемонаивных больных, так
и у пациентов, принимающих ингибиторы EGFR
после приобретения опухолью резистентности к
цитостатикам. Последовательность применения
Ирессы или Тарцевы и химиотерапии не влияет на
общую продолжительность жизни при диссеми
нированном Рл, поскольку антагонисты EGFR и
цитостатические препараты обладают разным меха
низмом действия [15, 23, 28, 36, 42, 44, 57]. Исклю
чительно высокая вероятность ответа на гефитиниб
или эрлотиниб у больных с мутацией позволяет
использовать эти препараты для предоперационной
терапии [30]. Интересной особенностью Ирессы и
Тарцевы является молниеносный симптоматиче
ский эффект у пациентов с повреждением рецептора
эпидермального фактора роста, а также быстрое
снижение накопления глюкозы при ПЭТ [65, 66].
Как и следовало ожидать, адъювантное применение
гефитиниба и эрлотиниба у оперированных боль
ных с мутациями EGFR также продемонстрировало
многообещающие результаты [9].
Недавно Sequist et al. [59] опубликовали ре
зультаты рандомизированного исследования но
вого тирозинкиназного ингибитора – афатиниба,
авторы сравнивали его активность с комбинацией
цисплатин + пеметрексед в первой линии терапии
Рл. Афатиниб (afatinib, Gilotrif, Tomtovok, Tovok)
является «пан-HER» ингибитором, проявляя ак
тивность по отношению ко всем тирозинкиназам
семейства рецептора эпидермального фактора
роста – EGFR (ERBB1, HER1), ERBB2 (HER2) и
ERBB4 (HER4). Афатиниб также демонстрирует
наибольший эффект по отношению к опухолям лёг
кого, содержащим активирующие мутации EGFR.
У пациентов с наиболее изученными мутациями –
микроделециями в экзоне 19 и нуклеотидными за
менами в кодоне 858 – время до прогрессирования
составило 13,6 мес по сравнению с 6,9 мес в группе
химиотерапии.
благодаря выраженной клинической значимости
мутации EGFR стали излюбленным объектом для
исследований различных аспектов молекулярного
патогенеза Рл. большой массив данных нако
плен в отношении механизмов резистентности к
ингибиторам EGFR, приобретаемой в процессе
лечения Ирессой или Тарцевой. Закономерности,
наблюдаемые для этих препаратов, отражают
общие принципы эволюции химиорезистентных
опухолевых клонов. Например, в ходе лечения бо
лее чем у половины пациентов регистрируется се
лекция клеток, содержащих вторую мутацию в гене
EGFR – T790M [47, 72]. Эта замена ассоциирована
с конформационными изменениями рецептора;
считается, что новый ингибитор мутированного
EGFR – афатиниб – может проявлять активность по
отношению к опухолям с мутацией T790M. Однако
отдельные клинические наблюдения за больными
с приобретённой резистентностью к гефитинибу
или эрлотинибу пока не дают убедительных кли
нических подтверждений подобной активности
[26, 40]. Другим характерным механизмом утра
ты опухолевой чувствительности к ингибиторам
EGFR считается активация параллельных сиг
нальных каскадов. Например, в процессе лечения
гефитинибом или эрлотинибом может наблюдаться
появление клеточных клонов, содержащих ампли
фикацию рецепторной тирозинкиназы MET. Ожи
дается, что подобные карциномы могут оказаться
чувствительными к лечению MET-ингибиторами.
Интересной особенностью процесса приобретения
резистентности к антагонистам EGFR является
метаплазия опухоли, установлено, что в некоторых
случаях Рл приобретают гистологические свойства
мелкоклеточного рака [47, 72]. если гефтиниб/
эрлотиниб-резистентный Рл удаётся какое-то вре
мя контролировать при помощи химиотерапии,
вероятность эффекта от повторного назначения
тирозинкиназного ингибитора представляется до
вольно высокой. Так, в исследовании Oh et al. [48]
при возврате к гефитинибу в третьей линии тера
пии у 5 (22 %) из 23 пациентов снова наблюдался
объективный ответ, у 10 (43 %) – стабилизация
заболевания.
Мутационный статус EGFR интенсивно изучал
ся на предмет внутриопухолевой гетерогенности.
Трудно отрицать существование единичных си
туаций, при которых мутация EGFR наблюдается
в одном участке опухоли, но отсутствует в другом.
СИбИРСКИй ОНКОлОГИЧеСКИй жУРНАл. 2013. № 6 (60)
Ол
КУляРНАя
ПАТОлОГИя
РАКА
ГКОГО
АСП
Систематический анализ доступных исследований
показывает, что истинная гетерогенность в отно
шении статуса EGFR наблюдается исключительно
редко [24, 38]. Таким образом, для информативного
анализа EGFR вполне достаточно исследовать один
образец от каждого пациента, вне зависимости от
времени забора материала (на момент операции или
при возникновении отсроченного рецидива) и его
локализации (первичная опухоль или метастаз).
Интересно, что мутации EGFR иногда являются
наследственными. У некоторых индивидуумов на
блюдается носительство аллеля EGFR T790M, по-
видимому, оно сопряжено с увеличением риска Рл
[49]. Van Noesel et al. [70] недавно описали редкое
клиническое явление – семью с выраженной гене
тической предрасположенностью к раку лёгкого.
Интересно, что оба поражённых члена семьи (мать
и дочь) страдали от плоскоклеточного Рл, а в их
геноме обнаружилась наследуемая активирующая
замена в рецепторе эпидермального фактора роста
ALK является второй специфической мишенью,
выявленной в опухолях лёгкого. Ген ALK кодирует
рецепторную тирозинкиназу, однако механизм её
мутационной активации отличается от такового
при EGFR. ALK может приобретать онкогенные
свойства вследствие транслокации. если в норме
ферментативная активность ALK контролируется
участками белка, расположенными в начале его
аминокислотной последовательности, то в случае
перестройки каталитический домен ALK ока
зывается прикреплённым к совершенно другой
молекуле (чаще всего – к фрагменту белка EML4).
В результате этого ALK теряет способность под
чиняться физиологической регуляции и начинает
непрерывно посылать пролиферативные сигналы
Перестройки ALK в карциномах лёгкого были
идентифицированы в 2007 г. [64]. К этому време
ни уже имелись экспериментальные ингибиторы
ALK, поэтому первые результаты клинических
испытаний появились спустя всего 3 года. В 2010
г. Kwak et al. [29] опубликовали данные о лечении
кризотинибом (crizotinib, Xalkori, Ксалкори) 82
пациентов с ALK-позитивным Рл. В этом иссле
довании 47 (57 %) больных Рл демонстрировали
объективный ответ на лечение, а 27 (33 %) – ста
билизацию заболевания. Применение кризотиниба
достоверно увеличивает продолжительность жизни
ALK-позитивных больных [6, 62]. Shaw et al. [61]
недавно представили результаты рандомизирован
ного испытания, в котором ингибитор кризоти
ниб сравнивался со стандартной химиотерапией
(пеметрексед или доцетаксел) во второй линии
паллиативного лечения ALK-ассоциированного
рака лёгкого. Эффективность кризотиниба заметно
превосходила таковую при стандартном лечении:
частота ответов составила 65 % по сравнению с
20 %, время до прогрессирования – 7,7 мес по срав
нению с 3,0 мес. Клинические испытания других
ингибиторов ALK продемонстрировали сходные
результаты [10, 58, 60].
Перестройки ALK, так же как и мутации EGFR,
наблюдаются преимущественно в железистых
опухолях. Встречаемость транслокаций ALK в не
сколько раз ниже по сравнению с повреждениями
EGFR, большинство авторов приводят показатели
3–7 % в отношении аденокарцином и 2–5 % – для
«случайных» выборок Рл. Транслокации ALK
чаще наблюдаются у некурящих больных, при
этом наибольшая вероятность их выявления отме
чается для молодых пациентов [14, 46, 53]. В ходе
лечения ингибиторами ALK происходит селекция
устойчивых опухолевых клонов, механизмы рези
стентности включают появление вторых мутаций
в тирозинкиназе ALK, увеличение её копийности,
а также запуск альтернативных сигнальных путей
Методические аспекты выявления транслока
ций ALK представляют определённые сложности
и остаются предметом для дискуссий. Проблема
заключается в многообразии возможных транс
локаций, при этом может варьировать не только
точка разрыва в пределах гена ALK, но и ген-
партнёр, с которым происходит обмен генетиче
ским материалом. Наиболее стандартным методом
ALK-диагностики, использовавшимся во всех
регистрационных исследованиях кризотиниба, яв
ляется флуоресцентная гибридизация in situ (FISH,
�uorescent in situ hybridization). В качестве зондов
утилизируются фрагменты ДНК, комплементарные
5’- и 3’-последовательностям гена и окрашенные в
разные цвета. В норме 5’- и 3’-зонды расположены
в пределах одного гена, поэтому при визуализации
морфологического препарата цветные метки рас
полагаются рядом или наслаиваются друг на друга.
В случае транслокации 5’- и 3’-участки гена ALK
СИбИРСКИй ОНКОлОГИЧеСКИй жУРНАл. 2013. № 6 (60)
ОляКОВ
оказываются физически разъединёнными, что про
является изолированным расположением меток. В
англоязычной литературе данный принцип выяв
ления транслокаций получил название break-apart
assay.
FISH способен детектировать все варианты
транслокаций, но не способен идентифицировать
тип перестройки. Широкое использование FISH за
трудняется высокой стоимостью соответствующих
диагностических тест-систем, а также непригодно
стью этого метода для автоматизации. В качестве
альтернативы FISH предлагается использовать
различные разновидности полимеразной цепной
реакции (ПЦР), предназначенные для детекции
индивидуальных транслокаций. ПЦР позволяет ра
ботать с минимальным количеством биологического
материала, обладает уникальной чувствительностью
и позволяет определять тип перестройки. Ограниче
нием ПЦР является неспособность выявлять редкие
и новые транслокации, однако этот недостаток можно
компенсировать использованием теста на несбалан
сированную экспрессию 5’- и 3’-концевых последова
тельностей. Относительно недавно появились новые
ALK-специфические антитела, обладающие высокой
чувствительностью и позволяющие выполнять пред
варительный скрининг опухолей лёгкого. Подразуме
вается, что иммуногистохимическая диагностика
не может применяться для детекции транслокаций
ALK в качестве самостоятельного метода, поэтому
все ALK-экспрессирующие Рл должны направляться
на молекулярное тестирование. В целом, на выбор
оптимального алгоритма детекции транслокаций
ALK в значительной мере влияют локальные усло
вия, в которых осуществляется лечение больных Рл,
а также методические предпочтения лабораторных
специалистов [33, 40, 45, 60, 69, 71].
Другие потенциальные мишени
Помимо активирующих транслокаций ALK, в
карциномах лёгкого изредка (около 1 %) наблю
даются перестройки киназ ROS1 и RET [34, 56,
67]. Эти генетические повреждения также ассо
циированы с железистой гистологией опухолей
и отсутствием анамнеза курения. Рл с транслока
циями ROS1 демонстрирует чувствительность к
ингибиторам киназы ALK [4, 27]. В свою очередь,
опухоли с перестройками онкогена RET отвечают
на терапию RET-ингибиторами [13].
Онкоген HER2 (ERBB2/NEU) кодирует рецеп
торную тирозинкиназу, увеличение его копийности
(амплификация) характерно для 25 % карцином
молочной железы и 10–30 % опухолей желудка.
HER2 является каноническим примером прогресса
в терапии опухолей, именно для этого белка было
разработано первое таргетное средство против
рака, препарат Герцептин (Herceptin, trastuzumab,
трастузумаб). Интрагенные мутации в HER2 при
Рл были обнаружены в 2004 г. сразу после откры
тия гефитиниб-сенситизирующих повреждений
EGFR. Mazieres et al. [39] недавно представили
уникальные данные по клиническим характери
стикам 65 случаев рака лёгкого, ассоциированных
с мутациями в онкогене HER2, которые были вы
явлены в результате молекулярного анализа 3800
(!) пациентов. 16 больных с мутациями получали
различные антагонисты тирозинкиназы HER2,
причём обнадёживающие эффекты выявлены при
лечении трастузумабом и афатинибом.
KRAS является одним из первых идентифи
цированных онкогенов. Он кодирует белок, уча
ствующий в передаче пролиферативного сигнала
от мембранных тирозинкиназных рецепторов к
ядру. Активирующие мутации KRAS выявляются
в 15–30 % опухолей лёгкого. Они также проявляют
тенденцию к ассоциации с железистым гистотипом
опухоли. В отличие от EGFR и ALK мутации KRAS
чаще наблюдаются у курящих по сравнению с неку
рящими. Повреждения KRAS практически никогда
не встречаются одновременно с мутациями EGFR
и ALK; это связано с тем, что все перечисленные
события активируют один и тот же сигнальный
каскад [2, 3]. Соматические повреждения KRAS
обычно проявляются аминокислотными замена
ми, влияющими на пространственную структуру
белка, поэтому мутированные молекулы семейства
RAS рассматривались как идеальные мишени для
разработки таргетных препаратов. Однако это на
правление работ пока не увенчалось успехом, но
поиски альтернативных решений уже принесли
свои результаты. В частности, мутация KRAS
практически всегда сопровождается активацией
нижележащего белка сигнального каскада – киназы
MEK. Недавнее клиническое исследование проде
монстрировало, что добавление ингибитора MEK
(препарат селуметиниб, selumetinib) к доцетакселу
во второй линии терапии KRAS-мутированного Рл
увеличивает общую продолжительности жизни
пациентов с 5,2 до 9,4 мес [25].
Онкоген BRAF кодирует серин-треониновую
киназу, передающую сигнал с активированного
СИбИРСКИй ОНКОлОГИЧеСКИй жУРНАл. 2013. № 6 (60)
Ол
КУляРНАя
ПАТОлОГИя
РАКА
ГКОГО
АСП
RAS на MEK. Marchetti et al. [37] представили
результаты анализа опухолей лёгкого на наличие
мутаций в гене BRAF, нуклеотидная замена V600E
зарегистрирована в 21 (2 %) карциноме из 1046.
Примечательно, что для мутированного BRAF уже
имеется 2 специфических ингибитора – вемурафе
ниб (vemurafenib, Zelboraf, Зелбораф) и дабрафениб
(dabrafenib). В литературе уже описаны случаи
ответа BRAF-мутированных опухолей лёгкого на
терапию вемурафенибом [17].
Перспективы поиска новых терапевтических
Современные подходы к молекулярной диагно
стике и таргетной терапии позволяют обнаружить
потенциально уязвимые мутации и подобрать
эффективное лечение лишь для небольшой части
пациентов с Рл. В большинстве случаев анализ
известных генов не даёт возможности найти
генетическое нарушение, ассоциированное со
специфической чувствительностью к препарату
[51]. Исследования последних лет позволили за
метно продвинуться в поиске новых мишеней для
терапии Рл. Значительную роль в этом сыграла
разработка методов полногеномного (полноэкзом
ного) секвенирования (next generation sequencing,
NGS), позволяющих анализировать полный спектр
мутаций в каждой отдельно взятой опухоли. Эти
исследования установили, что геном Рл является
одним из рекордсменов по числу мутаций – это
связано с экспозицией бронхиального эпителия к
канцерогенам, содержащимся в табачном дыму [1,
16]. более того, подтверждено, что молекулярный
патогенез Рл у некурящих индивидуумов зна
чительно отличается от такового у курильщиков
[20]. Анализ аденокарцином лёгкого выявил по
вторяющиеся мутации в гене фактора сплайсинга
U2AF1, РНК-связывающем белке RBM10, а также
участнике ремоделирования хроматина ARID1A
[22]. Значительное число мутаций в железистом
Рл затрагивает киназы (ERBB4, EPHA3, KDR,
NTRK, SIK2), что позволяет надеяться на успех
применения соответствующих ингибиторов [11,
22]. Анализ плоскоклеточных карцином лёгкого
подтвердил частое присутствие мутаций в он
когене р53, а также позволил обнаружить новые
генетические события. В этой разновидности Рл
часто обнаруживаются мутации в генах ответа на
оксидативный стресс – NFE2L2 и KEAP1 [7]. Дру
гой особенностью плоскоклеточного рака лёгкого
является частая активация киназ семейства FGFR,
в настоящий момент проводятся клинические ис
пытания FGFR-ингибиторов [13, 31, 32]. Наиболее
агрессивные опухоли лёгкого (мелкоклеточные
карциномы) характеризуются перестройками
гена CHD7 [54]. Тенденции накопления сведений
о молекулярном патогенезе Рл дают основания
полагать, что спектр потенциально эффективных
таргетных препаратов многократно расширится
уже в этом десятилетии.
Работа выполнена при поддержке грантов Мини
стерства образования и науки РФ (14.512.11.0041)
и РФФИ (11–04–00227 и 13–04–92613).
ИТеРАТУРА
Alexandrov L.B., Nik-Zainal S., Wedge D.C. et al.
Signatures of
mutational processes in human cancer // Nature. 2013. Vol. 500 (7463).
P. 415–421.
Bauml J., Mick R., Zhang Y. et al.
Frequency of EGFR and KRAS
mutations in patients with non small cell lung cancer by racial background:
Do disparities exist? // Lung Cancer. 2013. Vol. 81. P. 347–353.
3.
Boch C., Kollmeier J., Roth A. et al.
The frequency of EGFR
and KRAS mutations in non-small cell lung cancer (NSCLC): routine
screening data for central Europe from a cohort study // BMJ Open. 2013.
Vol. 3. P. e002560.
Bos M., Gardizi M., Schildhaus H.U. et al.
Complete metabolic
response in a patient with repeatedly relapsed non-small cell lung cancer
harboring ROS1 gene rearrangement after treatment with crizotinib // Lung
Cancer. 2013. Vol. 81. P. 142–143.
Burton A.
What went wrong with Iressa? // Lancet Oncol. 2002.
Vol. 3. P. 708.
Camidge D.R., Bang Y.J., Kwak E.L. et al.
Activity and safety
of crizotinib in patients with ALK-positive non-small-cell lung cancer:
updated results from a phase 1 study // Lancet Oncol. 2012. Vol. 13.
P. 1011–1019.
Cancer
Genome Atlas Research Network. Comprehensive genomic
characterization of squamous cell lung cancers // Nature. 2012. Vol. 489.
P. 519–525.
Cohen M.H., Williams G.A., Sridhara R. et al.
FDA drug approval
summary: ge�tinib (ZD1839) (Iressa) tablets // Oncologist. 2003. Vol. 8.
P. 303–306.
D’Angelo S.P., Janjigian Y.Y., Ahye N. et al.
Distinct clinical course
of EGFR-mutant resected lung cancers: results of testing of 1118 surgical
specimens and effects of adjuvant ge�tinib and erlotinib // J. Thorac. Oncol.
2012. Vol. 7. P. 1815–1822.
D’Arcangelo M., Wynes M.W., Hirsch F.R. et al.
The role of ana
plastic lymphoma kinase inhibitors in the treatment of advanced nonsmall
cell lung cancer // Curr. Opin. Oncol. 2013. Vol. 25. P. 121–129.
11.
Ding L., Getz G., Wheeler D.A. et al.
Somatic mutations af
fect key pathways in lung adenocarcinoma // Nature. 2008. Vol. 455.
P. 1069–1075.
Doebele R.C., Pilling A.B., Aisner D.L. et al.
Mechanisms of re
sistance to crizotinib in patients with ALK gene rearranged non-small cell
lung cancer // Clin. Cancer Res. 2012. Vol. 18. P. 1472–1482.
Drilon A., Rekhtman N., Ladanyi M., Paik P.
Squamous-cell car
cinomas of the lung: emerging biology, controversies, and the promise of
targeted therapy // Lancet Oncol. 2012. Vol. 13. E. 418–426.
Fukui T., Yatabe Y., Kobayashi Y. et al.
Clinicoradiologic character
istics of patients with lung adenocarcinoma harboring EML4-ALK fusion
oncogene // Lung Cancer. 2012. Vol. 77. P. 319–325.
Fukuoka M., Wu Y.L., Thongprasert S. et al.
Biomarker analyses
and �nal overall survival results from a phase III, randomized, open-label,
�rst-line study of ge�tinib versus carboplatin/paclitaxel in clinically se
СИбИРСКИй ОНКОлОГИЧеСКИй жУРНАл. 2013. № 6 (60)
ОляКОВ
lected patients with advanced non-small-cell lung cancer in Asia (IPASS)
// J. Clin. Oncol. 2011. Vol. 29. P. 2866–2874.
Garraway L.A., Lander E.S.
Lessons from the cancer genome //
Cell. 2013. Vol. 153. P. 17–37.
Gautschi O., Pauli C., Strobel K. et al.
A patient with BRAF V600E
lung adenocarcinoma responding to vemurafenib // J. Thorac. Oncol. 2012.
Vol. 7. P. e23–e24.
Giaccone G., Herbst R.S., Manegold C. et al.
Ge�tinib in combina
tion with gemcitabine and cisplatin in advanced non-small-cell lung cancer:
a phase III trial--INTACT 1 // J. Clin. Oncol. 2004. Vol. 22. P. 777–784.
Goto K., Nishio M., Yamamoto N. et al.
A prospective, phase II,
open-label study (JO22903) of �rst-line erlotinib in Japanese patients with
epidermal growth factor receptor (EGFR) mutation-positive advanced
non-small-cell lung cancer (NSCLC) // Lung Cancer. 2013. Vol. 82 (1).
P. 109–114.
Govindan R., Ding L., Grif�th M. et al.
Genomic landscape of
non-small cell lung cancer in smokers and never-smokers // Cell. 2012.
Vol. 150. P. 1121–1134.
Herbst R.S., Giaccone G., Schiller J.H. et al.
Ge�tinib in combina
tion with paclitaxel and carboplatin in advanced non-small-cell lung cancer:
a phase III trial-INTACT 2 // J. Clin. Oncol. 2004. Vol. 22. P. 785–794.
Imielinski M., Berger A.H., Hammerman P.S. et al.
Mapping the
hallmarks of lung adenocarcinoma with massively parallel sequencing //
Cell. 2012. Vol. 150. P. 1107–1120.
23.
Inoue A., Kobayashi K., Maemondo M. et al.
Updated overall
survival results from a randomized phase III trial comparing ge�tinib
with carboplatin-paclitaxel for chemo-naïve non-small cell lung cancer
with sensitive EGFR gene mutations (NEJ002) // Ann. Oncol. 2013.
Vol. 24. P. 54–59.
Jakobsen J.N., Sørensen J.B.
Intratumor heterogeneity and che
motherapy-induced changes in EGFR status in non-small cell lung cancer
// Cancer. Chemother. Pharmacol. 2012. Vol. 69. P. 289–299.
Jänne P.A., Shaw A.T., Pereira J.R. et al.
Selumetinib plus docetaxel
for KRAS-mutant advanced non-small-cell lung cancer: a randomised,
multicentre, placebo-controlled, phase 2 study // Lancet Oncol. 2013.
Vol. 14. P. 38–47.
Katakami N., Atagi S., Goto K. et al.
LUX-Lung 4: A phase II
trial of afatinib in patients with advanced non-small-cell lung cancer who
progressed during prior treatment with erlotinib, ge�tinib, or both // J. Clin.
Komiya T., Thomas A., Khozin S. et al.
Response to crizotinib
in ROS1-rearranged non-small-cell lung cancer // J. Clin. Oncol. 2012.
Vol. 30. P. 3425–3426.
Ku G.Y., Haaland B.A., de Lima Lopes G. Jr.
Ge�tinib vs. chemo
therapy as �rst-line therapy in advanced non-small cell lung cancer: meta-
analysis of phase III trials // Lung Cancer. 2011. Vol. 74. P. 469–473.
Kwak E.L., Bang Y.J., Camidge D.R. et al.
Anaplastic lymphoma
kinase inhibition in non-small-cell lung cancer // N. Engl. J. Med. 2010.
Vol. 363. P. 1693–1703.
Levchenko E.V., Moiseyenko V.M., Matsko D.E. et al
. Down-staging
of EGFR mutation-positive advanced lung carcinoma with ge�tinib fol
lowed by surgical intervention: follow-up of two cases // Onkologie. 2009.
Vol. 32. P. 674–677.
Liao R.G., Jung J., Tchaicha J. et al
. Inhibitor-sensitive FGFR2
and FGFR3 mutations in lung squamous cell carcinoma // Cancer Res.
2013. Vol. 73. P. 5195–5205.
Lim S.M., Kim H.R., Shim H.S. et al.
Role of FGF receptors as
an emerging therapeutic target in lung squamous cell carcinoma // Future
Oncol. 2013. Vol. 9. P. 377–386.
Lindeman N.I., Cagle P.T., Beasley M.B. et al.
Molecular test
ing guideline for selection of lung cancer patients for EGFR and ALK
tyrosine kinase inhibitors: guideline from the College of American
Pathologists, International Association for the Study of Lung Cancer,
and Association for Molecular Pathology // J. Thorac. Oncol. 2013.
Vol. 8. P. 823–859.
Lipson D., Capelletti M., Yelensky R. et al.
Identi�cation of new
ALK and RET gene fusions from colorectal and lung cancer biopsies // Nat.
Med. 2012. Vol. 18. P. 382–384.
Lynch T.J., Bell D.W., Sordella R. et al.
Activating mutations
in the epidermal growth factor receptor underlying responsiveness of
non-small-cell lung cancer to ge�tinib // N. Engl. J. Med. 2004. Vol. 350.
P. 2129–2139.
Maemondo M., Inoue A., Kobayashi K. et al.
Ge�tinib or chemo
therapy for non-small-cell lung cancer with mutated EGFR // N. Engl. J.
Med. 2010. Vol. 362. P. 2380–2388.
Marchetti A., Felicioni L., Malatesta S. et al
. Clinical features
and outcome of patients with non-small-cell lung cancer harboring BRAF
mutations // J. Clin. Oncol. 2011. Vol. 29. P. 3574–3579.
Mattsson J.S., Imgenberg-Kreuz J., Edlund K. et al.
Consistent
mutation status within histologically heterogeneous lung cancer lesions //
Histopathology. 2012. Vol. 61. P. 744–748.
Mazières J., Peters S., Lepage B. et al.
Lung cancer that harbors an
HER2 mutation: epidemiologic characteristics and therapeutic perspectives
// J. Clin. Oncol. 2013. Vol. 31. P. 1997–2003.
Miller V.A., Hirsh V., Cadranel J. et al.
Afatinib versus placebo
for patients with advanced, metastatic non-small-cell lung cancer after
failure of erlotinib, ge�tinib, or both, and one or two lines of chemotherapy
(LUX-Lung 1P.) a phase 2b/3 randomised trial // Lancet Oncol. 2012.
Vol. 13. P. 528–538.
Mitiushkina N.V., Iyevleva A.G., Poltoratskiy A.N. et al.
Detection
of EGFR mutations and EML4-ALK rearrangements in lung adenocar
cinomas using archived cytological slides // Cancer Cytopathol. 2013.
Vol. 121. P. 370–376.
Mitsudomi T., Morita S., Yatabe Y. et al.
Ge�tinib versus cisplatin
plus docetaxel in patients with non-small-cell lung cancer harbouring muta
tions of the epidermal growth factor receptor (WJTOG3405P.) an open label,
randomised phase 3 trial // Lancet Oncol. 2010. Vol. 11. P. 121–128.
Moiseyenko V.M., Procenko S.A., Levchenko E.V. et al.
High ef
�cacy of �rst-line ge�tinib in non-Asian patients with EGFR-mutated lung
adenocarcinoma // Onkologie. 2010. Vol. 33. P. 231–238.
Mok T.S., Wu Y.L., Thongprasert S. et al.
Ge�tinib or carbopl
atin-paclitaxel in pulmonary adenocarcinoma // N. Engl. J. Med. 2009.
Vol. 361. P. 947–957.
Murakami Y., Mitsudomi T., Yatabe Y.
A Screening Method for the
ALK Fusion Gene in NSCLC // Front Oncol. 2012. Vol. 2. P. 24.
Nagashima O., Ohashi R., Yoshioka Y. et al.
High prevalence of
gene abnormalities in young patients with lung cancer // J. Thorac. Dis.
2013. Vol. 5. P. 27–30.
Nurwidya F., Murakami A., Takahashi F., Takahashi K.
Mo
lecular mechanisms contributing to resistance to tyrosine kinase-targeted
therapy for non-small cell lung cancer // Cancer Biol. Med. 2012. Vol. 9.
P. 18–22.
Oh I.J., Ban H.J., Kim K.S. et al.
Retreatment of ge�tinib in patients
with non-small-cell lung cancer who previously controlled to ge�tinib:
a single-arm, open-label, phase II study // Lung Cancer. 2012. Vol. 77.
P. 121–127.
Oxnard G.R., Miller V.A., Robson M.E. et al.
Screening for germ
line EGFR T790M mutations through lung cancer genotyping // J. Thorac.
Oncol. 2012. Vol. 7. P. 1049–1052.
Paez J.G., Jänne P.A., Lee J.C. et al.
EGFR mutations in lung
cancer: correlation with clinical response to ge�tinib therapy // Science.
2004. Vol. 304. P. 1497–1500.
Pao W., Girard N.
New driver mutations in non-small-cell lung
cancer // Lancet Oncol. 2011. Vol. 12. P. 175–180.
Pao W., Miller V., Zakowski M. et al.
EGF receptor gene mutations
are common in lung cancers from „never smokers“ and are associated with
sensitivity of tumors to ge�tinib and erlotinib // Proc. Natl. Acad. Sci. USA.
2004. Vol. 101. P. 13306–13311.
Pillai R.N., Ramalingam S.S.
The biology and clinical features of
non-small cell lung cancers with EML4-ALK translocation // Curr. Oncol.
Rep. 2012. Vol. 14. P. 105–110.
Pleasance E.D., Stephens P.J., O’Meara S. et al.
A small-cell lung
cancer genome with complex signatures of tobacco exposure // Nature.
2010. Vol. 463. P. 184–190.
Ranson M., Hammond L.A., Ferry D. et al.
ZD1839, a selective
oral epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitor, is well
СИбИРСКИй ОНКОлОГИЧеСКИй жУРНАл. 2013. № 6 (60)
Ол
КУляРНАя
ПАТОлОГИя
РАКА
ГКОГО
АСП
tolerated and active in patients with solid, malignant tumors: results of a
phase I trial // J. Clin. Oncol. 2002. Vol. 20. P. 2240–2250.
Rikova K., Guo A., Zeng Q. et al.
Global survey of phosphoty
rosine signaling identi�es oncogenic kinases in lung cancer // Cell. 2007.
Vol. 131. P. 1190–1203.
Rosell R., Moran T., Queralt C. et al.
Screening for epidermal
growth factor receptor mutations in lung cancer // N. Engl. J. Med. 2009.
Vol. 361. P. 958–967.
Seto T., Kiura K., Nishio M. et al.
CH5424802 (RO5424802) for
patients with ALK-rearranged advanced non-small-cell lung cancer (AF-
001JP study): a single-arm, open-label, phase 1-2 study // Lancet Oncol.
2013. Vol. 14. P. 590–598.
Sequist L.V., Yang J.C., Yamamoto N. et al.
Phase III study of
afatinib or cisplatin plus pemetrexed in patients with metastatic lung
adenocarcinoma with EGFR mutations // J. Clin. Oncol. 2013. Vol. 31
(27). P. 3327–3334.
Shaw A.T., Engelman J.A.
ALK in lung cancer: past, present, and
future // J. Clin. Oncol. 2013. Vol. 31. P. 1105–1111.
Shaw A.T., Kim D.W., Nakagawa K. et al.
Crizotinib versus che
motherapy in advanced ALK-positive lung cancer // N. Engl. J. Med. 2013.
Vol. 368. P. 2385–2394.
Shaw A.T., Yeap B.Y., Solomon B.J. et al.
Effect of crizotinib on
overall survival in patients with advanced non-small-cell lung cancer
harbouring ALK gene rearrangement: a retrospective analysis // Lancet
Oncol. 2011. Vol. 12. P. 1004–1012.
Shigematsu H., Lin L., Takahashi T. et al.
Clinical and biological
features associated with epidermal growth factor receptor gene mutations
in lung cancers // J. Natl. Cancer Inst. 2005. Vol. 97. P. 339–346.
Soda M., Choi Y.L., Enomoto M. et al.
Identi�cation of the trans
forming EML4-ALK fusion gene in non-small-cell lung cancer // Nature.
2007. Vol. 448. P. 561–566.
Suspitsin E.N., Levchenko E.V., Moiseyenko F.V. et al.
Rapid
symptomatic improvement in ge�tinib-treated patients with EGFR-mutated
lung cancer: possible role of downregulation of in�ammatory molecules?
// Onkologie. 2011. Vol. 34. P. 559–560.
Takahashi R., Hirata H., Tachibana I. et al.
Early [18F]�uorode
oxyglucose positron emission tomography at two days of ge�tinib treatment
predicts clinical outcome in patients with adenocarcinoma of the lung //
Clin. Cancer Res. 2012. Vol. 18. P. 220–228.
Takeuchi K., Soda M., Togashi Y. et al.
RET, ROS1 and ALK fu
sions in lung cancer // Nat. Med. 2012. Vol. 18. P. 378–381.
Tanizaki J., Okamoto I., Okabe T. et al.
Activation of HER fam
ily signaling as a mechanism of acquired resistance to ALK inhibitors in
EML4-ALK-positive non-small cell lung cancer // Clin. Cancer Res. 2012.
Vol. 18. P. 6219–6226.
Thunnissen E., Bubendorf L., Dietel M. et al.
EML4-ALK testing
in non-small cell carcinomas of the lung: a review with recommendations
// Virchows Arch. 2012. Vol. 461. P. 245–257.
van Noesel J., van der Ven W.H., van Os T.A. et al.
Activating
germline R776H mutation in the epidermal growth factor receptor as
sociated with lung cancer with squamous differentiation // J. Clin. Oncol.
2013. Vol. 31. E. 161–164.
Wang R., Pan Y., Li C. et al.
The use of quantitative real-time
reverse transcriptase PCR for 5‘ and 3‘ portions of ALK transcripts to
detect ALK rearrangements in lung cancers // Clin Cancer Res. 2012.
Vol. 18. P. 4725–4732.
72.
Yu H.A., Arcila M.E., Rekhtman N. et al
. Analysis of tumor
specimens at the time of acquired resistance to EGFR-TKI therapy in
155 patients with EGFR-mutant lung cancers // Clin. Cancer Res. 2013.
Vol. 19. P. 2240–2247.
Поступила 16.09.13

Приложенные файлы

  • pdf 7055426
    Размер файла: 345 kB Загрузок: 0

Добавить комментарий